Japans iPS-Zellforschung entwickelt sich von ALS-Arzneimitteltests zu regenerativen Therapien

Patientenzellen helfen dabei, Laborentdeckungen in Behandlungen umzusetzen

Ein Parkinson-Medikament, das die amyotrophe Lateralsklerose verlangsamen könnte, eine Studie zur Rückenmarktransplantation, bei der sich zwei von vier Patienten verbesserten, und eine neu zugelassene Behandlung aus im Labor gezüchteten Nervenzellen bringen Japans iPS-Zellforschung näher an den medizinischen Alltag. Jeder dieser Fortschritte geht ein anderes Problem an: wirksame Medikamente zu finden, geschädigtes Gewebe zu reparieren und Behandlungen herzustellen, die Krankenhäuser anbieten können.

An der Keio-Universität haben Forschende unter der Leitung von Hideyuki Okano Zellen von Menschen mit ALS verwendet, um Ropinirolhydrochlorid als mögliche Behandlung zu identifizieren. Nach Angaben der Universität deutete eine kleine klinische Studie darauf hin, dass das Medikament bei einer Dosis von zuletzt 16 Milligramm das Fortschreiten der Krankheit während einer einjährigen Studie um 27,9 Wochen verzögern könnte. Um den Nutzen zu belegen, sind größere Studien erforderlich.

Okano, Direktor des Zentrums für Regenerative Medizin der Keio-Universität, entwickelt außerdem Transplantate für Rückenmarksverletzungen. An einer im Februar 2026 angekündigten Initiative zur Herstellung des Produkts sind K Pharma, bei dem er als Chief Scientific Officer tätig ist, und Nikon Cell Innovation beteiligt. Die Unternehmen wollen bis 2027 eine klinische Studie beginnen.

Japans Fortschritte gehen über sein Team hinaus. Am 6. März 2026 erteilte das Land eine bedingte Zulassung für AMCHEPRY, eine Behandlung mit Vorläuferzellen dopaminproduzierender Nervenzellen für bestimmte Parkinson-Patienten. In der kleinen klinischen Studie verbesserten sich einige Messwerte der Bewegungsfähigkeit; zugleich traten unerwünschte Ereignisse auf, und die durchschnittliche Lebensqualität veränderte sich kaum.

Gemeinsamer Ausgangspunkt ist eine induzierte pluripotente Stammzelle, meist kurz iPS-Zelle genannt. Forschende gewinnen diese Zellen, indem sie ausgereifte Zellen, etwa aus Blut oder Haut, so umprogrammieren, dass sie sich in viele Arten von Körpergewebe entwickeln können.

Zwei Einsatzmöglichkeiten derselben Technologie

In der ALS-Forschung der Keio-Universität dienen iPS-Zellen als Labormodell. Forschende entwickeln Patientenzellen zu Motoneuronen, also Nervenzellen, die Signale an die Muskeln weiterleiten, und testen anschließend Medikamente an ihnen. Die Patienten erhalten ein Medikament und keine Transplantation.

Bei Behandlungen von Rückenmarksverletzungen und Parkinson verfolgen Forschende einen anderen Ansatz. Sie entwickeln iPS-Zellen gezielt zu bestimmten Nervenzelltypen oder deren Vorläufern und transplantieren die vorbereiteten Zellen anschließend in den Körper. Eine Vorläuferzelle ist eine unreife Zelle, die sich bereits in Richtung einer bestimmten Funktion entwickelt.

Beide Ansätze hängen davon ab, zu steuern, zu welchen Zellen sich die Stammzellen entwickeln. Für die Arzneimittelforschung benötigen Forschende Zellen, die aussagekräftige Krankheitsmerkmale nachbilden. Bei Transplantationen müssen Hersteller zudem gleichbleibende Chargen und geeignete Dosierungen sicherstellen und auf unerwünschte Zellen, Immunreaktionen und Tumorbildung prüfen.

Warum die ALS-Forschung auf menschliche Nervenzellen setzte

ALS schädigt Motoneuronen fortschreitend und schwächt dadurch die Muskeln, die für Bewegung, Sprechen, Schlucken und Atmen benötigt werden. In Japan leben rund 10.000 Menschen mit der Krankheit. Bisherige Behandlungen helfen nur begrenzt, eine Heilung gibt es nicht.

Okanos Team wandte sich Patientenzellen zu, nachdem Medikamente, die an Mäusen mit genetischen Mutationen im Zusammenhang mit ALS getestet worden waren, wiederholt enttäuscht hatten. Mehr als zehn Wirkstoffkandidaten, die sich bei Mäusen als vielversprechend erwiesen hatten, führten in klinischen Studien am Menschen zu keiner wirksamen Behandlung.

Okano erklärte, warum sein Team ein Modell auf Basis menschlicher Zellen entwickeln wollte:

Menschliche und murine Nervenzellen unterscheiden sich grundlegend in ihren Eigenschaften und ihrer Verschaltung.

Aus iPS-Zellen von ALS-Patienten hergestellte Motoneuronen wiesen mehrere Merkmale der Krankheit auf. Ihre Fortsätze, die Signale zwischen Zellen weiterleiten, waren kürzer. Sie waren übermäßig elektrisch aktiv und starben früher als erwartet. Diese Veränderungen lieferten den Forschenden mehrere messbare Ansatzpunkte für Medikamententests.

Ropinirol, das bereits gegen Parkinson eingesetzt wird, verbesserte diese Merkmale in Laborexperimenten. In einer Mitteilung der Keio-Universität vom Juni 2023 wird das Jahr 2016 als Zeitpunkt genannt, zu dem das Potenzial des Wirkstoffs gegen ALS erkannt wurde; die Laborergebnisse wurden 2018 in Nature Medicine veröffentlicht. Im Dezember desselben Jahres begann eine klinische Studie.

Die Prüfung eines bereits für eine andere Krankheit zugelassenen Medikaments wird als Wirkstoffneupositionierung bezeichnet. Forschende können dabei auf frühere Erkenntnisse über die Wirkung des Medikaments beim Menschen zurückgreifen. Dosierung, Sicherheit und Nutzen müssen in der neuen Patientengruppe dennoch geprüft werden.

Ergebnisse der Ropinirol-Studie

An der von Ärztinnen und Ärzten initiierten ROPALS-Studie der Keio-Universität nahmen rund 20 Menschen mit ALS teil. Laut der Mitteilung der Universität vom Juni 2023 konnte Ropinirol sicher verabreicht werden und zeigte eine Wirkung bei der Verlangsamung des Krankheitsverlaufs. Die Ergebnisse erschienen im Juni 2023 in Cell Stem Cell.

Die geschätzte Verzögerung von 27,9 Wochen, also rund sieben Monaten, bezog sich auf das Fortschreiten der Krankheit während der Studie. Die Forschenden verglichen die Ergebnisse außerdem mit Daten aus internationalen Registern klinischer ALS-Studien. Nach Angaben der Keio-Universität stützten diese den Befund.

Die Zusammenfassung der klinischen Forschung der Keio-Universität stuft die Studie als Phase-1/2a-Studie ein. In dieser frühen Phase wird die Sicherheit untersucht und nach ersten Hinweisen auf eine Wirksamkeit gesucht, bevor größere Studien beginnen. Die Vorbereitungen für die nächste Phase laufen, ein Starttermin wurde jedoch nicht genannt.

Die Forschenden stellten aus den Zellen aller Studienteilnehmenden iPS-Zellen her und entwickelten diese zu Motoneuronen. Die Reaktionen dieser Laborzellen auf Ropinirol korrelierten mit den Reaktionen der Personen, von denen die Zellen stammten. Bei Patienten, deren Zellen stärker auf das Medikament reagierten, war tendenziell auch die klinische Wirkung stärker.

Das Team identifizierte die Hemmung der Cholesterinproduktion in Nervenzellen als Wirkmechanismus des Medikaments gegen ALS. Cholesterin ist ein normaler Bestandteil von Zellen, unter anderem ihrer äußeren Membranen. Die Forschenden untersuchten hier, wie Nervenzellen ihre Cholesterinproduktion regulieren. Sie identifizierten außerdem einen möglichen biologischen Marker, der künftig helfen könnte, das Ansprechen auf eine Behandlung in Studien zu messen.

Medikamente auf einzelne Patienten abstimmen

Okanos Gruppe hat iPS-Zellen von etwa 250 Menschen mit ALS hergestellt und damit eine wesentlich größere Sammlung aufgebaut, als es die klinische Studie allein ermöglicht hätte. Ziel ist es, zu verstehen, warum Menschen mit derselben Diagnose unterschiedliche Krankheitsprozesse und ein unterschiedliches Ansprechen auf Behandlungen zeigen können.

Okano bezeichnete diese Unterschiede als zentrales Problem der Arzneimittelentwicklung:

Selbst wenn Patienten dieselbe ALS-Diagnose haben, unterscheidet sich die zugrunde liegende Krankheitsbiologie von Person zu Person enorm. Die Erkrankung lässt sich nicht als einheitliches Krankheitsbild behandeln.

Das Team kombiniert genetische Informationen mit Messungen des Zellverhaltens und der Analyse kleiner extrazellulärer Vesikel. Diese winzigen, von Zellen freigesetzten Partikel transportieren biologisches Material und können Hinweise darauf liefern, was im Zellinneren geschieht.

Okano hofft, dass künstliche Intelligenz diese Messwerte eines Tages zu individuell abgestimmten Behandlungsempfehlungen zusammenführen kann. Seine vorgeschlagene „KI-Verschreibung“ ist weiterhin ein Forschungsziel. Die Ergebnisse der ROPALS-Studie liefern einen praktischen Ausgangspunkt: einen messbaren Zusammenhang zwischen den Laborzellen einer Person und ihrem Ansprechen auf ein Medikament.

Rückenmarksreparatur erreicht die Herstellungsphase

In der Rückenmarkforschung der Keio-Universität kommen aus menschlichen iPS-Zellen hergestellte neurale Vorläuferzellen zum Einsatz. Statt ein Medikament an Nervenzellen in einer Laborschale zu testen, werden dabei Zellen transplantiert, die nach einer Verletzung zur Wiederherstellung von Funktionen beitragen sollen. Die japanische Regierung genehmigte Okanos klinische Studie im Februar 2018.

Vier Menschen mit schwerer Lähmung aller vier Gliedmaßen nahmen teil. Bei zwei von ihnen zeigte sich eine deutliche Verbesserung; eine Person erlangte so viel Funktion zurück, dass sie mit Gehtraining beginnen konnte. Aus der kleinen Studie ist inzwischen ein industrielles Entwicklungsprogramm hervorgegangen, für dessen weitere klinische Prüfungen eine entsprechende Herstellungskapazität benötigt wird.

K Pharma, ein Unternehmen, das gegründet wurde, um Forschungsergebnisse der Keio-Universität in Behandlungen umzusetzen, arbeitet mit Nikon Cell Innovation an der Herstellung des Rückenmarkprodukts. Ziel ist es, bis 2027 eine vom Unternehmen finanzierte Studie zu beginnen. Eine gleichbleibende Produktion ist wichtig, denn Krankenhäuser benötigen Chargen, die festgelegte Standards für Zellidentität, Reinheit und Sicherheit erfüllen.

Okano hat erklärt, er hoffe auf eine bedingte Zulassung innerhalb von drei bis vier Jahren, möglichst früher. Mit einer Änderung des japanischen Gesetzes über Arzneimittel und Medizinprodukte aus dem Jahr 2014 wurde ein Zulassungsweg für regenerative Arzneimittel geschaffen: Sie können befristet bedingt zugelassen werden, wenn ihre Sicherheit und ein wahrscheinlicher Nutzen nachgewiesen sind und weitere Erkenntnisse gesammelt werden.

In der klinischen Entwicklung muss untersucht werden, ob transplantierte Zellen Tumoren bilden, ob eine Dosis Schäden verursacht und ob das Immunsystem die Zellen angreift. Diese Fragen bleiben auch nach ersten ermutigenden Anzeichen einer Genesung offen.

Eine Parkinson-Behandlung zeigt Fortschritte und Zielkonflikte

AMCHEPRY, auch als Raguneprocel bekannt, zeigt genauer, was ein bedingter Zugang zu einer Behandlung bedeuten kann. Japan ließ das Mittel am 6. März 2026 für motorische Symptome bei Parkinson zu, die sich mit bestehenden Medikamenten, darunter Levodopa, nicht ausreichend kontrollieren lassen. Die Zulassung gilt sieben Jahre und verpflichtet zur Erfassung der behandelten Patienten sowie zu einer Studie nach der Markteinführung.

Bei Parkinson sterben Nervenzellen ab, die Dopamin produzieren, einen für die Bewegung erforderlichen chemischen Botenstoff. AMCHEPRY enthält Zellen, die aus den iPS-Zellen eines gesunden Spenders gewonnen und zu dopaminproduzierenden Nervenzellen entwickelt wurden. Chirurginnen und Chirurgen setzen sie in das Putamen ein, eine an der Bewegungssteuerung beteiligte Hirnregion.

An der Phase-I/II-Studie der Universität Kyoto nahmen sieben Patienten im Alter von 50 bis 69 Jahren teil. Alle sieben wurden auf ihre Sicherheit hin untersucht, sechs nach 24 Monaten auf die Wirksamkeit. Die Studie fand an einem einzigen Zentrum statt, die Teilnehmenden wussten, dass sie die Behandlung erhielten, und es gab keine Kontrollgruppe. Eine größere Vergleichsstudie könnte besser belegen, wie viel der Verbesserung auf die Zellen zurückzuführen ist.

Bei vier der sechs auf Wirksamkeit untersuchten Patienten verbesserten sich die Ergebnisse von Bewegungstests, die ohne ihre üblichen Medikamente durchgeführt wurden. Im Durchschnitt betrug die Verbesserung 9,5 Punkte beziehungsweise 20,4 Prozent. Hirnscans zeigten einen durchschnittlichen Anstieg der Dopaminproduktion im Putamen um 44,7 Prozent.

Im Alltag zeigte sich weniger durchgehend eine Verbesserung. Die durchschnittlichen Werte zur Lebensqualität und die Zeit, in der die medikamentöse Kontrolle besser oder schlechter war, verbesserten sich offenbar nicht. Die Werte für unwillkürliche Bewegungen, sogenannte Dyskinesien, stiegen bei sechs von sieben Patienten.

Während der Nachbeobachtung wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, Tumoren oder ein übermäßiges Wachstum der Transplantate beobachtet. Bei allen Teilnehmenden trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf. Insgesamt wurden 72 leichte und ein mittelschweres Ereignis erfasst. Tacrolimus, das Medikament zur Unterdrückung einer Immunabstoßung, stand möglicherweise bei drei Patienten mit Nieren- oder Leberproblemen in Zusammenhang.

Die erste Transplantation nach der Zulassung fand Anfang Oktober 2026 im Universitätsklinikum Kyoto statt. Die Empfängerin, eine Frau in ihren Fünfzigern, kehrte anschließend nach Hause und an ihren Arbeitsplatz zurück. Sumitomo Pharma rechnete für das Geschäftsjahr 2026 mit einer Behandlung von nur ein bis zwei Patienten, im darauffolgenden Jahr mit etwa zehn und im Jahr danach mit zehn bis 20. Der angegebene Behandlungspreis beträgt 55.306.737 Yen; die nationale Krankenversicherung übernimmt die Kosten seit Mai 2026.

Wichtige Stationen auf dem Weg zur klinischen Anwendung

Japans Fortschritte sind in verschiedenen Forschungsprogrammen entstanden. Frühe Netzhauttransplantationen, die Wirkstoffsuche im Labor und jüngste Behandlungen des Gehirns trugen jeweils auf eigene Weise dazu bei, experimentelle Zellen in medizinische Produkte zu überführen.

• 2014: Japan führte die erste Transplantation von aus iPS-Zellen gewonnenen retinalen Pigmentepithelzellen durch, die das lichtempfindliche Gewebe des Auges unterstützen.
• 2016: Nach Angaben der Keio-Universität identifizierten Forschende mithilfe von iPS-Zellmodellen das Potenzial von Ropinirol gegen ALS.
• März 2017: Es folgte eine Transplantation retinaler Pigmentepithelzellen, die aus den iPS-Zellen einer anderen Person hergestellt worden waren.
• 2018: Im Februar wurde Okanos Rückenmarkstudie staatlich genehmigt, die ALS-Laborergebnisse wurden veröffentlicht, und im Dezember begann die Ropinirol-Studie.
• Juni 2023: Die klinischen Ergebnisse der ROPALS-Studie wurden in Cell Stem Cell veröffentlicht.
• Februar 2026: Die Initiative zur Herstellung des Rückenmarkprodukts mit K Pharma und Nikon Cell Innovation wurde angekündigt.
• März und Oktober 2026: AMCHEPRY erhielt eine bedingte Zulassung; danach fand die erste Transplantation nach der Zulassung statt.
• 2027: K Pharma will eine vom Unternehmen finanzierte Rückenmarkstudie beginnen.

Weitere Programme entwickeln Ersatz-Zellen für Herzkrankheiten, Diabetes, Augenerkrankungen und Krebsbehandlungen. In der Phase-3-Studie von Cynata zu Arthrose sollen bis zu 440 Patienten aufgenommen werden. Matricelf plant für 2027 eine erste Studie am Menschen mit personalisiertem Nervengewebe zur Behandlung von Rückenmarksverletzungen.

Psychiatrische Forschung untersucht eine weitere Anwendung von Patientenzellen

Okanos Team nutzt außerdem aus Nervenzellen von Menschen mit Schizophrenie gewonnene Zellen, um die elektrische Aktivität und die Zellstruktur zu untersuchen. Gemeinsam mit dem Schweizer Unternehmen MaxWell Biosystems setzt das Team fortschrittliche Messtechnik ein, um das Verhalten dieser Nervenzellen zu analysieren.

Schizophrenie stellt die Laborforschung vor eine besondere Herausforderung, da Erfahrungen wie Halluzinationen und Wahnvorstellungen meist anhand der Schilderungen der betroffenen Person beurteilt werden. Aus Patientenzellen gewonnene Nervenzellen ermöglichen es Forschenden, mit der Erkrankung verbundene Veränderungen auf Zellebene zu untersuchen.

Okano beschrieb die Behandlungsfrage, der sein Team nachgehen möchte:

Wenn wir die elektrischen Auffälligkeiten in diesen Nervenzellen identifizieren und prüfen können, ob Medikamente sie beheben, könnten wir direkt zur klinischen Anwendung übergehen, ohne auf Tiermodelle angewiesen zu sein.

Er hofft, dass solche Ansätze Teile der Arzneimittelentwicklung von derzeit zehn bis 20 Jahren auf ein oder zwei Jahre verkürzen könnten. Im Schizophrenieprojekt geht es weiterhin darum, zelluläre Auffälligkeiten zu verstehen und zu prüfen, ob Medikamente sie beheben können.

ALS, Rückenmarksverletzungen und Parkinson zeigen, warum die nächsten Schritte unterschiedlich ausfallen. Ropinirol muss in weiteren klinischen Studien geprüft werden. Für Rückenmarktransplantationen sind zusätzliche Studien erforderlich, die durch eine zuverlässige Herstellung unterstützt werden. Bei AMCHEPRY müssen Patienten im Rahmen der bedingten Zulassung weiter beobachtet und zusätzliche Erkenntnisse gesammelt werden. Für Patienten hängt der Zugang zu den Behandlungen ebenso sehr von diesen praktischen Schritten ab wie von der ursprünglichen Entdeckung.

Das Wichtigste

• Die frühe ALS-Studie der Keio-Universität deutete darauf hin, dass Ropinirol das Fortschreiten der Krankheit während einer einjährigen Studie um 27,9 Wochen verzögern könnte; größere Studien sind erforderlich.
• Das Ansprechen auf Medikamente bei Motoneuronen, die aus den iPS-Zellen der Teilnehmenden gewonnen wurden, korrelierte mit deren klinischem Ansprechen.
• In der Rückenmarkstudie der Keio-Universität verbesserten sich zwei von vier Teilnehmenden. K Pharma will bis 2027 eine vom Unternehmen finanzierte Studie beginnen.
• Japan erteilte AMCHEPRY im März 2026 eine bedingte Zulassung zur Behandlung von Parkinson. Die Zulassung gilt sieben Jahre und verpflichtet zur Sammlung weiterer Erkenntnisse.
• In der Parkinson-Studie verbesserte sich die Bewegungsfähigkeit bei einigen Patienten; zugleich nahmen Dyskinesien zu, und die Lebensqualität verbesserte sich im Durchschnitt nicht.
• Herstellung, Sicherheitsüberwachung, Kosten und die Kapazitäten spezialisierter Krankenhäuser werden beeinflussen, wie schnell diese Behandlungen Patienten erreichen.