Bei vier Patienten traten bis zu vier Jahre nach einer iPSC-Behandlung des Rückenmarks keine transplantatbedingten Tumoren auf

Vier Patienten, zwei bis vier Jahre Sicherheitsüberwachung

Bei vier Männern mit schweren Verletzungen des Halsmarks traten während einer zwei- bis vierjährigen Nachbeobachtung in einer japanischen klinischen Studie weder Tumoren noch unerwünschte Ereignisse auf, die transplantierten neuralen Vorläuferzellen zugeschrieben wurden. Jeder Patient erhielt 2 Millionen Zellen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) hergestellt und in das geschädigte Rückenmark injiziert wurden. Zwei Patienten verbesserten sich später von der schwersten Kategorie der Rückenmarksverletzung in Kategorien, die auf eine teilweise Erholung der Bewegungsfähigkeit unterhalb der Verletzung hindeuten.

Die am 21. Juli 2026 in der Studie in Nature Medicine veröffentlichten Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass der Eingriff bei einer kleinen, sorgfältig ausgewählten Gruppe mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil durchgeführt werden kann. Sie belegen nicht, dass die Zellen die Verbesserungen verursacht haben. An der Studie nahmen vier Personen teil. Es gab keine zufällig zugewiesene Vergleichsgruppe und keinen direkten Nachweis dafür, dass die transplantierten Zellen überlebten oder zu funktionsfähigen Bestandteilen des Rückenmarks wurden.

Das Universitätsklinikum Keio und das Murayama Medical Center führten die Studie mit Patienten durch, die in der subakuten Phase, also in den Wochen unmittelbar nach der Verletzung, behandelt wurden. Es war die erste klinische Transplantation von aus iPS-Zellen gewonnenen neuralen Stamm-/Vorläuferzellen in ein verletztes menschliches Rückenmark. Das Hauptziel war die Untersuchung der Sicherheit; die neurologische Erholung wurde als explorativer Endpunkt erfasst.

Diese Unterscheidung ist wichtig: Abnormales Zellwachstum zu verhindern, ist eine notwendige Voraussetzung für eine mögliche Behandlung. Um nachzuweisen, dass ein Transplantat Funktionen wiederherstellt, sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich. Die Ergebnisse sprechen für eine Fortsetzung der klinischen Prüfung und nicht für den Schluss, dass eine wirksame Therapie für den routinemäßigen Einsatz bereitsteht.

Wer erhielt das Transplantat?

Zwischen Dezember 2021 und November 2023 wurden sieben Personen untersucht; vier erfüllten die Kriterien für eine Transplantation. Alle vier waren Männer im Alter von 26 bis 66 Jahren mit Verletzungen auf Höhe der Halswirbel C4 bis C6. Bei allen lag der Schweregrad A auf der Beeinträchtigungsskala der American Spinal Injury Association (AIS A) vor, der am Tag der Transplantation erneut bestätigt wurde.

AIS A bedeutet, dass bei der Untersuchung in den untersten Sakralsegmenten, die zur Klassifizierung einer Rückenmarksverletzung herangezogen werden, keine sensible oder motorische Funktion feststellbar ist. Die Einstufung beschreibt eine klinisch vollständige Verletzung, nicht notwendigerweise eine physische Durchtrennung des Rückenmarks. Laut Studienprotokoll waren Verletzungen mit vollständiger Durchtrennung oder mehreren geschädigten Stellen ausgeschlossen.

Das Protokoll ließ ein breiteres Spektrum von Verletzungen zu, von C3/C4 im Halsbereich bis T10 im Brustbereich, und erlaubte die Teilnahme von Männern und Frauen ab 18 Jahren. Die tatsächlichen Teilnehmer bildeten daher eine engere Gruppe ab als die Zulassungskriterien. Anhand der Ergebnisse dieser vier Männer lassen sich weder Sicherheit noch Nutzen bei allen Rückenmarksverletzungen belegen.

Die Patienten mussten außerdem neurologisch stabil und in der Lage sein, sich einer Operation, einer Immunsuppression und wiederholten Untersuchungen zu unterziehen. Aktive Infektionen, erhebliche Funktionsstörungen von Organen und schwere Atemprobleme zählten zu den Ausschlussgründen. Nach der Stabilisierung des Rückenmarks in Akutkliniken wurden die Kandidaten zur Untersuchung an das Universitätsklinikum Keio verlegt.

Herstellung und Verabreichung der Zellen

Induzierte pluripotente Stammzellen sind erwachsene Zellen, die in einen Zustand zurückprogrammiert werden, in dem sie sich zu vielen verschiedenen Zelltypen entwickeln können. Für die Transplantation wurden neurale Vorläuferzellen verwendet. Sie können sich nur begrenzt zu Nervenzellen und Stützzellen, den sogenannten Gliazellen, entwickeln. Bei dem Ansatz sollen Zellen eingebracht werden, die möglicherweise zur Reparatur geschädigten Nervengewebes beitragen, statt undifferenzierte iPS-Zellen zu transplantieren.

Die Ausgangszelllinie YZWJs513 stammte aus Nabelschnurblut, das von einer gesunden Person gespendet worden war. Das Zentrum für iPS-Zellforschung und -anwendung der Universität Kyoto etablierte die Zelllinie unter Bedingungen der Guten Herstellungspraxis (GMP). Das Osaka National Hospital produzierte daraus die neuralen Vorläuferzellen, die vor der Verwendung festgelegte Qualitätsstandards erfüllten.

Das Produkt wurde für die Lagerung und den Versand an die Keio-Universität eingefroren. Vier Tage vor der Transplantation wurden die Zellen aufgetaut und kultiviert. Zusätzlich wurden sie 24 Stunden lang mit einem Gamma-Sekretase-Hemmer behandelt, um den Notch-Signalweg zu unterdrücken, der an der Regulierung der Zellentwicklung beteiligt ist. Vor der Suspension in künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit wurden die Kulturflüssigkeit und der Hemmstoff entfernt.

Jeder Teilnehmer erhielt eine Injektion von 2 Millionen Zellen in die Mitte der Rückenmarksläsion. Die reguläre Rehabilitation wurde im Rahmen der japanischen gesetzlichen Krankenversicherung fortgesetzt. Da die Transplantation parallel zur Rehabilitation und zur natürlichen Erholung erfolgte, lassen sich spätere Veränderungen der Funktion nicht allein den Zellen zuschreiben.

Ergebnisse der Sicherheitsüberwachung

Alle vier Teilnehmer schlossen die erste Studienphase von 52 Wochen ab. Die Forscher erfassten 84 unerwünschte Ereignisse, wobei wiederholte Vorkommnisse einzeln gezählt wurden. Diese Gesamtzahl ist wichtig, um die zentrale Aussage der Studie einzuordnen: Es wurde nicht berichtet, dass keine medizinischen Probleme aufgetreten seien. Vielmehr fanden sich keine unerwünschten Ereignisse, die den transplantierten Zellen zugeschrieben wurden.

Ein Ereignis erfüllte die Definition eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses: Bei einer Blutuntersuchung wurde vorübergehend ein Kaliumwert von 6 Milliäquivalenten pro Liter gemessen. Der Teilnehmer hatte keine Symptome; der Befund normalisierte sich von selbst. Die Forscher hielten eine Verfälschung durch die Blutentnahme für wahrscheinlicher als eine tatsächliche klinische Auffälligkeit.

Zwei mittelschwere Ereignisse wurden dem Eingriff zugeschrieben: vermehrte Sekretbildung in den oberen Atemwegen und ein Austritt von Zerebrospinalflüssigkeit. Weitere 22 leichte oder mittelschwere Ereignisse galten als mit Tacrolimus in Verbindung stehend, einem Medikament zur Unterdrückung der Immunreaktion gegen die Spenderzellen. Bei allen vier Teilnehmern traten niedrige Magnesiumwerte und Harnwegsinfektionen auf. Harnwegsinfektionen sind nach Rückenmarksverletzungen häufig; ein möglicher Beitrag von Tacrolimus ließ sich jedoch nicht ausschließen.

Die Behandlung mit Tacrolimus begann am Tag vor der Transplantation, wurde sechs Monate lang fortgesetzt und bis zum neunten Monat beendet. Die Ergebnisse umfassen somit sowohl die Phase der Immunsuppression als auch einen längeren Zeitraum danach, in dem verzögert auftretende Probleme hätten erkennbar werden können.

Bildgebung ohne Anzeichen für abnormales Wachstum

Eine wesentliche Sorge bei Therapien, die aus pluripotenten Stammzellen hervorgehen, ist, dass unerwünschte Zellen sich abnormal vermehren oder Tumoren bilden könnten. Die Forscher führten wiederholt Magnetresonanztomografien (MRT) durch und untersuchten die Patienten in Woche 24 mittels Ganzkörper-PET, um nach verdächtigen Veränderungen zu suchen. Bei der PET wird die Aufnahme eines radioaktiven Tracers gemessen; so lassen sich Bereiche mit ungewöhnlicher Stoffwechselaktivität erkennen.

Im ersten Jahr ergaben weder MRT noch PET Hinweise auf eine abnormale Zellvermehrung im Rückenmark. Auch spätere Bildgebung zeigte keine Anzeichen von Tumoren oder anderen Auffälligkeiten, die dem Transplantat zugeschrieben wurden. Bei einigen Patienten traten Veränderungen auf, die mit einer chronischen Myelomalazie, also geschädigtem oder aufgeweichtem Rückenmarksgewebe, vereinbar waren. Die Forscher hielten diese für mit dem natürlichen Verlauf der ursprünglichen Verletzung vereinbar.

Beim ersten Patienten dauerte die Nachbeobachtung vier Jahre, beim zweiten drei Jahre, beim dritten zweieinhalb Jahre und beim vierten zwei Jahre. Es wurden weder verzögert auftretende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse noch eine fortschreitende neurologische Verschlechterung festgestellt. Diese Beobachtungen sprechen für Sicherheit während der untersuchten Zeiträume. Vier Patienten reichen jedoch nicht aus, um seltene Komplikationen auszuschließen.

Welche Veränderungen gab es bei Bewegung und Selbstständigkeit im Alltag?

Bei allen vier Patienten verbesserten sich die Werte für Motorik und Selbstständigkeit während der ersten Studienphase. Der motorische Wert der Internationalen Standards zur neurologischen Klassifikation von Rückenmarksverletzungen reicht von 0 bis 100 und misst die Muskelfunktion. Die mediane Verbesserung vom Ausgangswert bis zur dokumentierten Untersuchung in Woche 52 betrug 13 Punkte; die individuellen Zuwächse lagen zwischen 10 und 40 Punkten.

Die motorischen Werte stiegen in den ersten zwölf Wochen nach der Transplantation am stärksten an; bei den meisten Teilnehmern folgten bis zum Ende des ersten Jahres langsamere Verbesserungen. Auch die Sensibilitätstests für leichte Berührungen und Nadelreize zeigten Verbesserungen. Diese Messungen beschreiben die beobachtete Erholung, erklären aber nicht deren Ursache.

Zwei Teilnehmer wechselten die AIS-Kategorie: einer von A zu C, ein anderer von A zu D. Beide Kategorien stehen für eine inkomplette motorische Verletzung mit willkürlichen Bewegungen unterhalb der Verletzungshöhe. Für Grad D müssen bei einem größeren Anteil der untersuchten Muskeln unterhalb dieser Höhe genügend Kraft vorhanden sein, um gegen die Schwerkraft zu arbeiten. Eine Verbesserung des AIS-Grads belegt für sich genommen keine bestimmte Fähigkeit, etwa selbstständig gehen zu können.

Auch die Werte im Maß für die Selbstständigkeit bei Rückenmarksverletzungen, Spinal Cord Independence Measure III, das Alltagsaktivitäten erfasst, stiegen bei allen Teilnehmern. Nach dem ersten Jahr blieben die motorische Funktion und die AIS-Kategorien weitgehend stabil. Geringfügige spätere Rückgänge der Selbstständigkeitswerte bei zwei Teilnehmern waren auf Änderungen beim Blasenmanagement aus praktischen Gründen zurückzuführen, nicht auf eine neurologische Verschlechterung.

Vergleich der Erholung mit der Registergruppe

Um die Veränderungen einzuordnen, nutzten die Forscher die Datenbank der japanischen Einzelzentrumsstudie zu Rückenmarksverletzungen am Spinal Injuries Center in Fukuoka. Von 986 Patienten, die zwischen 2013 und 2024 stationär behandelt worden waren, ermittelten sie 52, die den Zulassungskriterien der Studie entsprachen. Dabei handelte es sich um einen historischen Vergleich, nicht um eine Kontrollgruppe, die parallel zu den Transplantatempfängern aufgenommen wurde.

In der Registeranalyse mit den Patienten, für die bei jeder Untersuchung Messwerte vorlagen, betrug der mediane Zuwachs des motorischen Werts in Woche 24 fünf Punkte und in Woche 52 sieben Punkte. Bei der Transplantatgruppe waren es sieben beziehungsweise 13 Punkte. In Woche 52 lag die mediane Verbesserung der Transplantatgruppe somit um sechs Punkte über dem Registerwert.

Fehlende Nachbeobachtungswerte veränderten die Schätzungen für das Register. In einer Analyse, bei der der zuletzt erfasste Wert jedes Patienten für spätere Zeitpunkte fortgeschrieben wurde, betrug der mediane Zuwachs bei beiden Untersuchungen vier Punkte. Bei dieser Methode bleiben Patienten ohne spätere Messwerte in der Analyse; sie setzt jedoch voraus, dass ihr zuletzt gemessener Zustand unverändert blieb.

Zwei von vier Transplantatempfängern, also 50 Prozent, erreichten AIS C oder einen höheren Grad. Im Register war dies bei drei von 25 Patienten mit verfügbaren Untersuchungsergebnissen aus Woche 52 der Fall (12 Prozent) und bei acht von 52 Patienten (15,4 Prozent) in der Analyse mit Fortschreibung der letzten Werte. Die Unterschiede sind ermutigend, doch jeder einzelne Transplantatempfänger entspricht 25 Prozentpunkten. Die geringe Teilnehmerzahl, fehlende Registerdaten und Unterschiede bei der Auswahl der Patienten erlauben keine verlässliche Schlussfolgerung, dass die Transplantation einer Standardversorgung überlegen war.

Was bislang unbewiesen bleibt

Die Studie war offen angelegt: Patienten und Ärzte wussten, dass die Behandlung durchgeführt worden war, und alle Teilnehmenden erhielten sie. Ohne eine zufällige Zuweisung zu einer zeitgleich behandelten Vergleichsgruppe lassen sich die Auswirkungen der Transplantation nicht zuverlässig von spontaner Erholung, Rehabilitation oder anderen Aspekten der Versorgung trennen. Die Autoren erklären ausdrücklich, dass sich die Verbesserungen nicht dem Transplantat zuschreiben lassen.

Die Forscher konnten außerdem weder das Überleben des Transplantats noch die Entwicklung der Zellen zu verschiedenen neuralen Zelltypen oder funktionelle Verbindungen mit den bestehenden Nervenschaltkreisen der Patienten direkt nachweisen. Eine stabile Bildgebung und das Ausbleiben einer Verschlechterung nach dem Ende der Tacrolimus-Behandlung sind mit einem Fortbestehen des Transplantats vereinbar, beweisen aber weder das Überleben der Zellen noch ihren Beitrag zur Erholung.

Bei den Immununtersuchungen zeigte sich kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Übereinstimmung der Spendermerkmale und den neurologischen Ergebnissen. Zwei Patienten hatten an allen sechs untersuchten Hauptmerkmalen der humanen Leukozytenantigene gemeinsame Varianten mit dem Spender, bei den beiden anderen war die Übereinstimmung sehr gering. Es wurden keine Anzeichen einer Abstoßung festgestellt. Anhand von vier Fällen lässt sich jedoch nicht bestimmen, wie weit die Merkmale bei künftigen Empfängern übereinstimmen müssen.

Auch Schmerzen und Muskelsteifigkeit wurden überwacht. Alle Teilnehmer berichteten von gewissen Schmerzen, aber bei keinem traten anhaltende Schmerzen auf, die auf der verwendeten numerischen Skala mit mindestens 5 bewertet wurden. Die Symptome ließen sich mit oralen Medikamenten behandeln. Bei drei Teilnehmern wurde in Woche 52 eine leichte Spastik im Sprunggelenk festgestellt; schwerere Spastiken oder eine invasive Behandlung waren nicht erforderlich. Spätere Untersuchungen ergaben keinen konsistenten Anstieg neuropathischer Schmerzen.

Veröffentlichung und nächste Schritte

Die Arbeit wurde von Hideyuki Okano, Direktor und Professor am Keio University Regenerative Medicine Research Center, und Masaya Nakamura, Professor und Leiter der orthopädischen Abteilung der Keio-Universität, geleitet. Die Stellungnahme der Keio-Universität vom 27. Juli fasst die ersten klinischen Ergebnisse und die späteren Sicherheitsbeobachtungen zusammen und spricht sich für eine Weiterentwicklung des Ansatzes aus.

Im Studienregister UMIN mit der Kennung UMIN000035074 war die Transplantation 14 bis 28 Tage nach der Verletzung vorgesehen. Als primärer Endpunkt waren unerwünschte Ereignisse bis zu einem Jahr festgelegt; die Wirksamkeit war ein sekundärer Endpunkt. Laut Register ist die Rekrutierung abgeschlossen. Die Verwaltungsdaten und der Veröffentlichungsstatus müssen von der späteren Publikation unterschieden werden:

• 1. Dezember 2020: Die Studieninformationen wurden im Register öffentlich bekannt gemacht.
• Dezember 2021 bis November 2023: Sieben Kandidaten wurden untersucht, vier in die Studie aufgenommen.
• 30. November 2024: Das Register nennt diesen Tag als Datum der letzten Nachbeobachtung.
• 18. September 2025: Laut Register wurde die Analyse an diesem Tag abgeschlossen.
• 21. Juli 2026: Die zusammengefassten Ergebnisse wurden online in Nature Medicine veröffentlicht.
• 27. Juli 2026: Die Keio-Universität veröffentlichte ihre Stellungnahme zu den Ergebnissen.

Die zuletzt im Oktober 2025 geänderte Registerfassung führt die Ergebnisse weiterhin als unveröffentlicht und enthält keine Resultate. Sie berücksichtigt daher weder die Veröffentlichung vom Juli 2026 noch die gesamte Dauer der im Fachartikel berichteten Nachbeobachtung. Der Fachartikel nennt außerdem die Registrierungsnummern UMIN000050104 und jRCTa031190228.

In diesen Dokumenten wird kein Datum für eine neue Studie, eine behördliche Entscheidung oder eine routinemäßige klinische Verfügbarkeit genannt. Die nächste wissenschaftliche Aufgabe besteht darin, den Nutzen an weiteren Patienten zuverlässiger zu prüfen und weiterhin auf verzögerte Sicherheitsprobleme zu achten. Zudem müssen Möglichkeiten gefunden werden, festzustellen, ob das Transplantat überlebt und funktioniert.

Wichtige Punkte

• Vier Männer mit vollständigen Verletzungen des Halsmarks erhielten jeweils 2 Millionen aus iPS-Zellen gewonnene neurale Vorläuferzellen.
• Während der zwei- bis vierjährigen Nachbeobachtung wurden keine Tumoren und keine unerwünschten Ereignisse festgestellt, die den transplantierten Zellen zugeschrieben wurden.
• Insgesamt wurden 84 unerwünschte Ereignisse erfasst, darunter Probleme im Zusammenhang mit der Operation und der Immunsuppression.
• In Woche 52 betrug die mediane Verbesserung des motorischen Werts 13 Punkte; zwei Patienten verbesserten sich von AIS A zu C oder D.
• Die Erholungswerte lagen über denen historischer Registervergleiche. Die Studie kann jedoch nicht belegen, dass die Transplantation die Verbesserungen verursacht hat.
• Das Überleben und die Funktion des Transplantats wurden nicht direkt nachgewiesen; weitere klinische Prüfungen sind erforderlich.