Der vietnamesische Wissenschaftler Nguyen Duc Thanh entwickelt biologisch abbaubare Medizinprodukte mit 25 Millionen Dollar Forschungsgeldern

Ein Impfplan in einem winzigen Pflaster

Ein an Ratten getestetes Pflaster gab in festgelegten Abständen Dosen von Prevnar-13 ab, einem Impfstoff gegen Pneumokokken. Die Abstände reichten von wenigen Tagen bis zu mehr als einem Monat. Die Tiere entwickelten ähnliche Immunreaktionen wie Tiere, die mehrere Injektionen erhalten hatten, und überlebten eine tödliche bakterielle Infektion. Hinter der Arbeit steht Nguyen Duc Thanh, ein vietnamesischer Wissenschaftler, dessen Forschung an der University of Connecticut Millionenbeträge für Medizinprodukte eingeworben hat, die sich nach ihrer Funktion auflösen sollen.

In wissenschaftlichen Publikationen ist Nguyen unter dem Namen Thanh D. Nguyen bekannt. Der außerordentliche Professor arbeitet in den Bereichen Maschinenbau, Biomedizintechnik und Materialwissenschaften. Zu seinen Projekten gehören Impfpflaster, Strukturen zur Unterstützung der Heilung geschädigter Knochen und biologisch abbaubare Ultraschallgeräte, die Chemotherapeutika dabei helfen sollen, Hirntumoren zu erreichen.

Die University of Connecticut zufolge hat er der Hochschule seit seinem Eintritt im Jahr 2016 Forschungsgelder in Höhe von 25 Millionen Dollar eingeworben. Bis Oktober 2024 öffentlich gemachte Förderzahlen umfassten mehr als 9,5 Millionen Dollar aus vier R01-Förderungen der National Institutes of Health und 6,6 Millionen Dollar aus zwei von der Bill & Melinda Gates Foundation bewilligten Förderungen.

Die zentrale Idee verbindet mehrere scheinbar unterschiedliche medizinische Probleme: Ein Material soll Medikamente transportieren, ein elektrisches Signal erzeugen oder Ultraschall abgeben und sich anschließend im Körper zersetzen. Für Patienten reichen die erhofften Vorteile von weniger Impfterminen bis hin zum Verzicht auf eine Operation zur Entfernung eines Implantats.

Die ausführlichsten veröffentlichten Erkenntnisse betreffen das Impfpflaster. Nguyen war korrespondierender Autor der Studie zum Mikronadel-Impfstoff, die am 23. November 2020 online in Nature Biomedical Engineering erschien und in den Jahrgang 2021 aufgenommen wurde. Die Technologie wurde in der Studie an Ratten getestet; ihr Einsatz für routinemäßige Impfungen beim Menschen ist weiterhin ein Entwicklungsziel.

Von Da Nang in ein Labor in Connecticut

Nguyen wurde 1984 in Da Nang in Zentralvietnam geboren. Er besuchte das Le Quy Don High School for the Gifted mit Schwerpunkt Physik, bevor er in das Förderprogramm für begabte Studierende im Fach Technische Physik an der Hanoi University of Science and Technology aufgenommen wurde.

Nach seinem Abschluss 2007 erhielt er 2008 ein Stipendium der Vietnam Education Foundation für ein Promotionsstudium an der Princeton University. 2013 schloss er seine Promotion ab und setzte seine Arbeit als Postdoktorand am Massachusetts Institute of Technology fort.

Sein akademischer Werdegang führte von Mechanik und Luft- und Raumfahrttechnik zur biomedizinischen Technologie. In Connecticut, wo er 2016 den Fachbereichen Maschinenbau und Biomedizintechnik beitrat, baute er ein Labor auf, das sich mit Biomaterialien, Medikamenten, Impfstoffen, regenerativer Medizin und miniaturisierten Medizinprodukten beschäftigt. 2022 wurde er außerordentlicher Professor.

Einige Daten zeichnen die Entwicklung dieser Arbeit nach:

• 2017: Nguyen erhielt den NIH Trailblazer Award für Nachwuchsforschende.
• 2018: Sein Labor stellte eine biologisch abbaubare piezoelektrische Polymertechnologie für medizinische Anwendungen vor.
• 23. November 2020: Die Studie zum programmierbaren Impfpflaster erschien online.
• 30. August 2022: Ein Patent für Mikronadeln mit Kern-Hülle-Struktur, in dem Nguyen und Khanh Tran genannt werden, wurde erteilt.
• 2024: Nguyen wurde zum Senior Member der National Academy of Inventors gewählt.

Wie ein Pflaster mehrere Termine ersetzen könnte

Nguyens Impfpflaster ist etwa so groß wie eine Daumenkuppe und enthält Hunderte winzige Nadeln. Statt jede Dosis einzeln mit einer herkömmlichen Spritze zu verabreichen, gibt es bei einer einzigen Anwendung kleine Impfstoffportionen in die Haut ab.

Jede Mikronadel hat einen Impfstoff enthaltenden Kern und eine äußere Hülle aus einem biologisch abbaubaren Polymer namens Poly(milchsäure-co-glykolsäure), kurz PLGA. Die Forschenden stellen diese winzigen Teile so her und richten sie so aus, dass Hüllen mit unterschiedlichen Abbaugeschwindigkeiten ihren Inhalt zu verschiedenen Zeitpunkten freigeben.

Ziel ist eine Reihe zeitlich gesteuerter Freisetzungen, ähnlich wie bei getrennten Injektionen. Eine Dosis kann nach kurzer Verzögerung freigesetzt werden, während eine andere bis zu einem späteren Zeitpunkt eingeschlossen bleibt. Wird die Konstruktion und die Materialbeschaffenheit der Hülle verändert, ändert sich auch der Freisetzungsplan.

Nguyen, damals Assistenzprofessor für Ingenieurwissenschaften in Connecticut, erläuterte den erhofften Nutzen für Patienten:

Der Patient müsste sich nicht an den Impfplan erinnern“, sagt Nguyen. „Er müsste kein weiteres Pflaster bekommen, um die Impfungen wiederholt zu erhalten.

In der Rattenstudie kam Prevnar-13 gegen Streptococcus pneumoniae zum Einsatz. Der Vergleich mit wiederholten Injektionen ist sinnvoll, weil das praktische Ziel darin besteht, den Schutz aufrechtzuerhalten und zugleich die Zahl der notwendigen Behandlungstermine zu verringern.

Was weniger Termine bedeuten könnten

Familien, die weit von einer Klinik entfernt leben, müssen möglicherweise eine Fahrt organisieren, sich von der Arbeit freinehmen und an mehreren verschiedenen Tagen zurückkommen, um eine Impfserie abzuschließen. Ein Pflaster mit eigenem Dosierungsplan könnte diese Wege und das Risiko verringern, eine spätere Dosis zu verpassen.

Nguyens Ansatz ist Teil eines breiteren Forschungsgebiets zu Mikronadeln. Mark Prausnitz, Direktor des Center for Drug Design, Development and Delivery am Georgia Institute of Technology, hat an Pflastern gegen Grippe und Masern gearbeitet. Er erklärt, dass kurze Nadeln die dünne äußere Hautbarriere durchdringen können, ohne so lang sein zu müssen wie herkömmliche Injektionsnadeln.

Manche Mikronadelformulierungen könnten auch die Verteilung von Impfstoffen erleichtern, weil sie weniger auf Kühlung angewiesen wären. Die Lagerfähigkeit hängt vom jeweiligen Impfstoff und der Pflasterformulierung ab, weshalb jedes geplante Produkt einzeln geprüft werden muss. Bei Nguyens programmierbarem Pflaster sind sowohl die zuverlässige zeitliche Freisetzung als auch die Haltbarkeit des Impfstoffs während der Lagerung entscheidend für den vorgesehenen Einsatz.

Darin Zehrung, Programmleiter für Medizinprodukte und Gesundheitstechnologien bei PATH, nannte das Engagement der Industrie, die Fertigung in großem Maßstab und vertretbare Kosten als praktische Herausforderungen für Impfpflaster. Nguyens veröffentlichte Arbeit liefert Tierversuchsdaten zur zeitgesteuerten Abgabe. Um aus dem Design ein breit verfügbares Medizinprodukt zu machen, sind außerdem eine entsprechende Fertigung und klinische Entwicklung erforderlich.

Patente erweitern die Abgabeplattform

Nguyen und sein Miterfinder Khanh Tran reichten ihren Patentantrag für Mikronadeln mit Kern-Hülle-Struktur am 5. März 2019 ein. Das US-Patent 11,426,570 wurde am 30. August 2022 erteilt; als Inhaberin ist die University of Connecticut eingetragen.

Die Erfindung beschreibt biologisch abbaubare Nadeln, die sich in der Haut einlagern und kontrollierte Mengen eines Medikaments oder Impfstoffs zu vorhersehbaren Zeitpunkten in schubartigen Freisetzungen abgeben können. Ein verwandter Antrag, in dem dieselben Erfinder genannt werden, wurde am 22. Juli 2022 eingereicht.

Ein anderer, am 28. September 2021 eingereichter Antrag nennt Nguyen und Nicholas Farrell und betrifft die kontinuierliche Abgabe von Medikamenten zur Schmerzbehandlung. Beschrieben wird ein biologisch abbaubares Mikronadelsystem, das ein Medikament mindestens 30 Tage lang mit nahezu gleichbleibender Rate freisetzen soll.

Die beiden Ansätze sind für unterschiedliche Behandlungsschemata gedacht. Bei Impfungen können einzelne Dosen im Abstand von Tagen oder Wochen erforderlich sein, während eine Schmerzbehandlung eine gleichmäßige Versorgung erfordern kann. Bei beiden wird der Zeitpunkt der Medikamentenfreisetzung über die Struktur und den Abbau eines Materials gesteuert.

Materialien zur Reparatur von Knochen und Knorpel

Nguyens Labor untersucht auch biologisch abbaubare Strukturen, die elektrische Signale erzeugen. Dabei geht es um Piezoelektrizität: Ein Material erzeugt eine kleine elektrische Ladung, wenn es gedrückt, gebogen oder anderweitig mechanisch belastet wird.

Bei schweren Verletzungen langer Knochen wie Oberschenkel- und Schienbein entwickelt das Team ein biologisches Gerüst, also eine vorübergehende Struktur, die die Heilung unterstützen soll. Das Material kann elektrische Impulse erzeugen, die den Heilungsprozess dort anregen sollen, wo die körpereigene Reparatur möglicherweise Schwierigkeiten hat.

Ein NIH-Projekt stellte 2,1 Millionen Dollar für Forschungsarbeiten zur Verbesserung der Heilung schwerer Verletzungen langer Knochen bereit. Das Gerüst verbindet mechanische Stützung mit elektrischer Stimulation und dient nicht nur als passiver Rahmen.

Verwandte Arbeiten, über die 2022 berichtet wurde, nutzten Nanofasern aus Poly-L-Milchsäure (PLLA), um die Regeneration von Knorpel in geschädigten Gelenken zu unterstützen. Bewegung, etwa beim Gehen, übt Kraft auf das Material aus und erzeugt schwache elektrische Signale, die Zellen anregen sollen, die an der Gewebereparatur beteiligt sind.

Knorpel und Knochen erfordern unterschiedliche Reparaturstrategien. Der gemeinsame technische Ansatz besteht darin, einem vorübergehenden Material eine nützliche biologische Funktion zu geben und es sich dann zersetzen zu lassen, während sich das Gewebe erholt.

Ultraschall soll Medikamente ins Gehirn bringen

Nguyens Forschung zu Hirntumoren überträgt biologisch abbaubare Materialien auf ein weiteres schwieriges Problem der Medikamentenabgabe. Viele Medikamente erreichen das Hirngewebe nur schwer, weil die Blut-Hirn-Schranke, eine streng regulierte Barriere um die Blutgefäße, nur bestimmte Stoffe passieren lässt.

Sein Team hat kleine, flexible Ultraschallchips entwickelt, die in der Nähe von Hirngewebe implantiert werden sollen. Die Geräte erzeugen Schallwellen, die Chemotherapeutika dabei helfen sollen, ins Gehirn einzudringen und Krebszellen zu erreichen. Der vorgeschlagene Ansatz soll wiederholte Behandlungssitzungen ermöglichen, bevor sich das Implantat zersetzt.

Eine NIH-Förderung in Höhe von 2,16 Millionen Dollar unterstützt Forschungsarbeiten, die mithilfe biologisch abbaubarer Ultraschalltechnologie die Chemotherapie verbessern sollen. Ein Gerät, das sich nach der Behandlung auflöst, könnte Patienten einen weiteren Eingriff zu seiner Entfernung ersparen.

Die Ultraschallforschung baut auf dem früheren Interesse des Labors an temporärer Elektronik auf. 2018 entwickelten Nguyen und seine Kollegen einen Sensor aus biologisch abbaubarem Material, wie es auch bei sich auflösendem chirurgischem Nahtmaterial verwendet wird. Das Gerät sollte Informationen drahtlos übertragen und sich anschließend zersetzen. Überwachung und spätere Entfernung waren damit in ein und demselben Materialdesign berücksichtigt.

Ein Pandemieprojekt jenseits von Implantaten

Während der COVID-19-Pandemie untersuchte Nguyens Team, ob sich seine biologisch abbaubaren Polymermembranen auch als Maskenfilter eignen könnten. Im Januar 2021 beschrieb die Gruppe einen Prototyp, der eine Filterleistung auf dem Niveau von N95-Masken erreichen und zugleich einer Sterilisation und Wiederverwendung standhalten sollte.

Der geplante Filter verwendete eine piezoelektrische Membran, die eine geringe Spannung erzeugen konnte, wenn Luft durch sie hindurchströmte. Die Forschenden untersuchten, ob dieser elektrische Effekt neben der physikalischen Filterwirkung der Membran dazu beitragen könnte, Partikel aufzufangen.

Nguyen sagte, das Labor messe die Filterleistung, passe die Herstellungsbedingungen an und vergleiche das Material mit herkömmlichen medizinischen Masken und N95-Atemschutzmasken. Das Team beschrieb zudem Versuche, bei denen die Membran mit Hitze und Druck oder mit Ultraschall sterilisiert wurde, ohne ihre piezoelektrischen Eigenschaften zu verlieren.

Im Januar 2021 befand sich das Projekt in der Forschungs- und Produktentwicklungsphase; eine Vermarktung wurde erwogen. Im selben Zeitraum untersuchte das Labor Impfpflaster gegen COVID-19. Im veröffentlichten Experiment zum programmierbaren Pflaster kam der Pneumokokken-Impfstoff Prevnar-13 zum Einsatz.

Wofür die Förderung und Auszeichnungen stehen

Die Förderzahlen beziehen sich auf verschiedene Teile von Nguyens Forschungsprogramm. Bis Oktober 2024 belief sich die Summe aus vier NIH-R01-Förderungen auf mehr als 9,5 Millionen Dollar. Ein R01 ist ein wichtiges Förderinstrument der NIH zur Unterstützung eines klar umrissenen Forschungsprojekts.

Drei konkret ausgewiesene Förderungen umfassten 2,1 Millionen Dollar für die Reparatur langer Knochen, 1,5 Millionen Dollar für Mikronadeltechnologie und 2,16 Millionen Dollar für biologisch abbaubaren Ultraschall zur Behandlung von Hirntumoren. Die Gates Foundation bewilligte zwei Förderungen in Höhe von insgesamt 6,6 Millionen Dollar für die Entwicklung von Pflastern, die mehrere Impfstoffportionen abgeben können.

Die genannten Fördermittel der NIH und der Gates Foundation summierten sich auf etwa 16,1 Millionen Dollar, also rund 64 Prozent der 25 Millionen Dollar, die Nguyen laut Angaben der University of Connecticut nach seinem Eintritt an der Hochschule eingeworben hat. Die Summe von 25 Millionen Dollar umfasst seine gesamten Forschungsgelder an der Hochschule.

Mit seiner Wahl zum Senior Member der National Academy of Inventors im Jahr 2024 wurde er in eine Gruppe von 124 Personen aus 60 Einrichtungen aufgenommen. Die Mitglieder dieser Gruppe hielten zusammen mehr als 1.000 US-Patente; für mehr als 340 Technologien waren Lizenzen vergeben oder sie waren kommerzialisiert worden.

Die Auszeichnung als Senior Member würdigt Erfindungen, Patentanmeldungen, Technologietransfer und die Ausbildung künftiger Erfinder. Zu Nguyens weiteren Auszeichnungen zählen der SME Outstanding Young Manufacturing Engineer Award 2018, eine Anerkennung als einer der jungen Innovatoren der Asien-Pazifik-Region und die Aufnahme in die Auswahl der herausragenden jungen Menschen Vietnams 2019.

Die praktische Zielsetzung ist bei all diesen Projekten dieselbe: wiederholte Termine verringern, Medikamente schwer erreichbare Ziele erreichen lassen und temporäre Implantate verschwinden lassen, sobald sie ihre Aufgabe erfüllt haben. Die Impfpflasterstudie liefert ein konkretes Beispiel für dieses Ziel bei Tieren; das umfassendere Forschungsprogramm überträgt dieselben materialwissenschaftlichen Ansätze auf Reparatur, Überwachung und Behandlung.

Wichtige Punkte

• Nguyen Duc Thanh trat 2016 der University of Connecticut bei und wurde 2022 außerordentlicher Professor.
• Sein programmierbares Impfpflaster gab Ratten zeitgesteuerte Dosen von Prevnar-13 und löste ähnliche Immunreaktionen aus wie wiederholte Injektionen.
• Sein Labor untersucht außerdem biologisch abbaubare Materialien zur Reparatur von Knochen und Knorpel, temporäre Sensoren und Ultraschallgeräte zur Abgabe von Medikamenten ins Gehirn.
• Bis Oktober 2024 beliefen sich die genannten Fördermittel der NIH und der Gates Foundation auf insgesamt etwa 16,1 Millionen Dollar; die University of Connecticut bezifferte seine gesamten Forschungsgelder auf 25 Millionen Dollar.
• Nguyen wurde 2024 zum Senior Member der National Academy of Inventors gewählt.
• Der routinemäßige Einsatz seines programmierbaren Impfpflasters bei Menschen ist weiterhin ein Entwicklungsziel.