Koreanische Zwillinge mit SMA zeigen die Folgen fehlender Neugeborenen-Screenings

Zwei Babys, ein fehlender Test

Ein Junge, der als B bezeichnet wird, erhielt im Alter von 68 Tagen eine Gentherapie zur Behandlung seiner spinalen Muskelatrophie. Seine Zwillingsschwester C bekam die Therapie mit 76 Tagen. Beide Kinder machten nach der Behandlung im Kyungpook National University Hospital Fortschritte. Ihr Fall zeigt jedoch eine Versorgungslücke in Südkorea: Ein Medikament, das am besten wirkt, bevor Symptome auftreten, ist verfügbar, ein routinemäßiges Neugeborenen-Screening auf die Erkrankung dagegen nicht.

Ihre Mutter, die als A bezeichnet wird, hatte sich vor der Geburt der Zwillinge nach einer schwierigen Kinderwunschbehandlung mit In-vitro-Fertilisation umfangreichen Untersuchungen unterzogen. Doch keine davon wies eine spinale Muskelatrophie (SMA) nach. Als B etwa einen Monat alt war, wurde sein Schreien schwächer und seine Atmung wirkte ungewöhnlich. Nach Besuchen in der Notaufnahme eines örtlichen Krankenhauses und bei einem Neurologen kam die Familie schließlich in das Universitätsklinikum.

Professorin Lee Yun-jeong, Kinderärztin an der Klinik, diagnostizierte bei B eine SMA vom Typ 1, eine schwere Form, die gewöhnlich vor dem sechsten Lebensmonat auftritt. Bei der Untersuchung seiner Schwester stellte sich eine weitere Diagnose heraus, obwohl die Familie sie für gesund gehalten hatte.

Forschende in Korea haben die genetische Häufigkeit von SMA bereits dokumentiert. Patientenorganisationen und medizinische Fachgesellschaften haben sich zudem offiziell für ein Screening ausgesprochen. Belgien zeigt beispielhaft, wie regionale Tests zu einer landesweiten Versorgung ausgebaut werden können. Zusammengenommen machen diese Entwicklungen deutlich, was nötig wäre, um das Behandlungssystem in Korea unmittelbar nach der Geburt mit der Diagnose zu verknüpfen: gezielte Tests, Labore mit schneller Befundauswertung und ein direkter Zugang zu spezialisierter Versorgung.

Warum wenige Wochen entscheidend sind

SMA schädigt Motoneuronen, also Nervenzellen, die Befehle vom Rückenmark an die Muskeln weiterleiten. Fehlt ausreichend Überlebensmotorneuronen-Protein, bauen sich diese Zellen ab. Dadurch werden die Muskeln geschwächt, die für Bewegung und Atmung gebraucht werden. Die Behandlung soll ihre Funktion erhalten, bevor weitere Schäden entstehen.

Etwa 60 Prozent der neu diagnostizierten SMA-Fälle entfallen auf Typ 1, sagte Lee. Ohne Behandlung sterben die meisten Kinder mit dieser Form vor dem zweiten Lebensjahr oder benötigen eine Atemunterstützung. Sie verwies auf einen durchschnittlichen Zeitraum von 3,6 Monaten zwischen den ersten Symptomen und einer gesicherten Diagnose.

Lee beschrieb, wie dringend die Lage ist, wenn ein Kind mit SMA vom Typ 1 in ihre Klinik kommt:

Jeder Tag ist ein Notfall.

Zolgensma, dessen Wirkstoffname Onasemnogen-Abeparvovec lautet, übermittelt eine funktionsfähige Kopie von SMN1, dem Gen, das normalerweise die Bauanleitung für das Protein liefert. Je früher die Behandlung beginnt, desto größer ist die Chance, die motorischen Funktionen zu erhalten, solange noch mehr Nervenzellen vorhanden sind.

Lee zufolge können Schäden beginnen, bevor ein Baby krank wirkt. Ein Neugeborenen-Screening würde nach der genetischen Ursache suchen, noch bevor Familien oder Ärzte eine Muskelschwäche erkennen müssen. Damit beginnt die Versorgung nicht erst, wenn auf eine Erkrankung reagiert wird, sondern mit der Identifizierung eines Babys, das dringend untersucht werden muss.

Die Erfahrungen der Zwillinge

C wurde untersucht, nachdem ihr Bruder die Diagnose erhalten hatte. Dieses Vorgehen wird als Kaskadentestung in der Familie bezeichnet. Lee stellte fest, dass bei C die tiefen Sehnenreflexe fehlten, also die automatischen Muskelreaktionen, die Ärzte bei einer Untersuchung prüfen. Sie veranlasste einen Test über das Programm zur Unterstützung der Diagnostik seltener Erkrankungen am Pusan National University Hospital. Vier Tage später lag das Ergebnis vor.

Lee zufolge befand sich C bereits in einem subklinischen Stadium: Veränderungen durch die Erkrankung waren vorhanden, obwohl noch keine offensichtlichen Symptome aufgetreten waren. Innerhalb einer Woche nach der Diagnose hatte ihre Muskelspannung leicht nachgelassen.

Der Ablauf für die Familie war kurz, aber folgenreich:

• Im Alter von etwa einem Monat bekam B eine schwächere Stimme und atmete ungewöhnlich.
• Nach Bs Diagnose untersuchte Lee C und veranlasste wegen der fehlenden Reflexe einen Gentest.
• Vier Tage nach der Anforderung bestätigte der Test bei C eine SMA.
• B erhielt Zolgensma im Alter von 68 Tagen, C folgte mit 76 Tagen.
• Einen Monat nach der Behandlung war Bs Wert für die motorische Funktion von 17 auf 35 gestiegen.

Die Ärzte untersuchten die Kinder mit dem Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND). Der Test misst Bewegung und Kraft auf einer Skala mit maximal 64 Punkten. B begann bei 17 Punkten, C bei 28; nach der Behandlung verbesserte sie sich auf 44. Die Zuwächse betrugen 18 beziehungsweise 16 Punkte, wobei C die Behandlung mit mehr motorischer Funktion begonnen hatte.

Für Lee zeigt die Diagnose der Schwester, warum wertvolle Zeit verloren gehen kann, wenn man auf sichtbare Muskelschwäche wartet. C wurde untersucht, weil ihr Bruder krank war und bei der Untersuchung ein Warnzeichen auffiel. Ein routinemäßiges Screening würde auch Babys ohne erkrankte Geschwister den Weg zu Tests eröffnen.

Wonach ein gezielter Gentest sucht

Bei einem SMA-Screening wird üblicherweise nach einem fehlenden Abschnitt namens Exon 7 im Gen SMN1 gesucht. Exons sind Genabschnitte, die Bauanleitungen für Proteine enthalten. Ein gezielter Test prüft auf eine bestimmte genetische Veränderung. Dass andere genetische Untersuchungsergebnisse in der Krankenakte einer Familie vorliegen, bedeutet daher nicht, dass auch auf SMA getestet wurde.

Der koreanische Informationsdienst zur SMA „Together in SMA“, der von Biogen betrieben wird, erklärt in seinen Informationen zur SMA-Diagnostik, dass die Erkrankung nicht zum Neugeborenen-Screening in Korea gehört. Beschrieben wird ein molekulargenetischer Test einer Blutprobe, mit dem Veränderungen in SMN1 erkannt und die Anzahl der SMN2-Kopien bestimmt werden kann.

Das eng verwandte Gen SMN2 produziert eine geringere Menge an funktionsfähigem Überlebensmotorneuronen-Protein. Eine höhere Kopienzahl kann Fehler in SMN1 teilweise ausgleichen und mit erklären, warum die Erkrankung bei den Betroffenen unterschiedlich schwer verläuft. Ärzte berücksichtigen das Ergebnis zusammen mit der Untersuchung des Kindes und weiteren Befunden.

Den Angaben zufolge dauert es je nach Einrichtung in der Regel drei bis vier Wochen, bis die Ergebnisse eines SMN-Gendeletionstests vorliegen. C erhielt ihr Ergebnis über ein Programm zur diagnostischen Unterstützung bereits nach vier Tagen. Für ein landesweites Screening wären sowohl eine schnelle Labordiagnostik als auch der rasche Zugang zu einem Spezialisten wichtig.

Ein verringerter Muskeltonus, manchmal als Schlaffheit beschrieben, kann ein frühes Anzeichen sein. Da mehrere genetische Erkrankungen dafür verantwortlich sein können, ist ein schneller Zugang zu geeigneten Tests wichtig, wenn ein Baby Muskelschwäche zeigt.

Koreanische Forschung liefert Zahlen zum Screening

Eine in den Annals of Laboratory Medicine veröffentlichte Studie untersuchte 1.581 anonyme Nabelschnurblutproben koreanischer Neugeborener. In der Studie zur Trägerhäufigkeit in Korea wurden 29 SMA-Träger identifiziert, also 1,83 Prozent oder etwa eines von 55 Neugeborenen. Bei keiner Probe fehlten beide SMN1-Kopien.

SMA wird in der Regel autosomal-rezessiv vererbt. Träger haben normalerweise eine funktionsfähige und eine veränderte SMN1-Kopie, ohne selbst an der Erkrankung zu leiden. Sind beide Eltern Träger, liegt die Wahrscheinlichkeit bei jeder Schwangerschaft gewöhnlich bei eins zu vier, dass das Kind von jedem Elternteil eine veränderte Kopie erbt.

Die Forschenden errechneten für eine durch SMN1-Deletionen verursachte SMA eine geschätzte Häufigkeit von einer Erkrankung pro 11.815 Geburten. Ausgehend von 357.771 Geburten in Korea im Jahr 2017 schätzten sie, dass jährlich etwa 30 Babys betroffen sind. Lees aktuelle Planungsschätzung liegt bei rund 25 neuen SMA-Fällen pro Jahr.

Überträgt man die geschätzte Häufigkeit aus der Studie auf die 250.000 Neugeborenen, mit denen Lee bei der Planung der Screeningkapazität rechnet, ergibt sich eine Zahl von etwa 21 Babys pro Jahr mit einer durch SMN1-Deletion verursachten SMA. Die Rechnung lautet: 250.000 geteilt durch 11.815. Sie setzt den Umfang der benötigten Tests und die erwartete Zahl betroffener Kinder in Relation.

Die Studie benannte auch Grenzen der Labormethode MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), mit der Genkopien gezählt werden. Sie kann bestimmte kleine genetische Veränderungen sowie Träger übersehen, die auf einem Chromosom zwei SMN1-Kopien und auf dem anderen keine haben. Die Autoren erklärten, dass die Trägerhäufigkeit deshalb unterschätzt werden könnte. Bei der Planung eines Screeningangebots müsste festgelegt werden, wie weitere Untersuchungen veranlasst werden, wenn Symptome oder die Familiengeschichte dafür sprechen.

Bei anderen SMA-Formen kann die Diagnose Jahre dauern

Forschende am Gangnam Severance Hospital untersuchten einen anderen Teil des Diagnoseproblems: Menschen mit SMA der Typen II und III, bei denen die Symptome meist später auftreten als bei Typ 1. In ihrer im Yonsei Medical Journal veröffentlichten Studie zum Weg bis zur Diagnose werteten sie die Krankenakten von 38 Patienten aus dem Zeitraum von Januar 2000 bis September 2023 aus.

Die mediane Zeit zwischen den ersten Symptomen und der Diagnose betrug 19,6 Jahre. Bei den 29 Patienten mit Typ III waren es 21 Jahre, bei den neun mit Typ II drei Jahre. Die Studie stammt aus einer einzelnen neurologischen Abteilung, die sich überwiegend mit Erwachsenen befasst, darunter Menschen mit später oder atypisch auftretenden Symptomen.

Etwa zwei Drittel erhielten zunächst eine andere Diagnose. Bei Patienten mit Typ III wurde häufig eine Muskeldystrophie vermutet, bei Typ II war Entwicklungsverzögerung eine häufige erste Diagnose. Vor der Bestätigung der SMA unterzogen sich 92 Prozent einer Nadel-Elektromyografie, bei der die elektrische Aktivität in den Muskeln aufgezeichnet wird; 58 Prozent erhielten eine Muskelbiopsie und 53 Prozent einen Gentest auf Muskeldystrophie.

Bei allen 38 Patienten wurden schließlich Deletionen in den Exons 7 und 8 von SMN1 festgestellt. Als Faktoren, die dazu führten, dass mehr Patienten mit ungewöhnlichen oder später auftretenden Symptomen diagnostiziert wurden, nannten die Autoren den besseren Zugang zu SMN1-Tests und das gestiegene Interesse nach der Einführung von Nusinersen in Korea im Jahr 2019. Die Ergebnisse zeigen eine weitere Aufgabe neben dem Neugeborenen-Screening: Menschen mit bislang unerklärter Muskelschwäche müssen besser erkannt und gezielt getestet werden.

Belgien zeigt, wie regionale Screenings ausgeweitet werden können

Liesbeth De Waele, Kinderneurologin an den Universitätskliniken Leuven in Belgien, beschrieb ein stufenweises Vorgehen, das Lees Vorschlag für Korea ähnelt. Im Süden Belgiens wurde 2019 ein SMA-Neugeborenen-Screening eingeführt; im Dezember 2022 wurde es auf das ganze Land ausgeweitet.

De Waele zufolge berücksichtigte Belgien die Screening-Kriterien der Weltgesundheitsorganisation, die sogenannten Wilson-Jungner-Kriterien. Dabei geht es um praktische Fragen: Ist die Erkrankung schwerwiegend? Kann sie erkannt werden? Gibt es wirksame Behandlungen und eine entsprechende Versorgung? Rechtfertigt der Nutzen die erforderlichen Ressourcen? Belgien untersuchte außerdem die Akzeptanz in der Bevölkerung und den Nutzen einer Behandlung vor dem Auftreten von Symptomen.

Ein auf dem World Muscle Society-Kongress vorgestellter Vergleich zwischen Süd- und Nordbelgien ergab laut De Waele bessere motorische Ergebnisse bei Kindern, die vor dem Auftreten von Symptomen behandelt wurden. Sie verwies auch auf Vorteile bei der Lebensqualität und in wirtschaftlichen Bewertungen. Da die Screenings in den Regionen zu unterschiedlichen Zeitpunkten begonnen hatten, konnten Forschende die Versorgung im selben Land während der Ausweitung vergleichen.

Belgien musste dennoch Laborkapazitäten aufbauen. De Waele nannte die genetische Testinfrastruktur und die erforderliche Ausstattung als praktische Herausforderungen. Viele etablierte Neugeborenentests messen Hormone, Enzyme oder andere Substanzen. Für SMA braucht es genetische Analysen sowie das Personal und die Geräte, um sie durchzuführen.

Für Korea empfahl sie, frühere Programme zu untersuchen und genau festzulegen, was unmittelbar nach einer Diagnose geschehen soll. Ein positives Screening-Ergebnis muss ohne vermeidbare Wartezeiten zu einer Bestätigung und zu Behandlungsentscheidungen führen.

Ein koreanischer politischer Vorschlag liegt bereits vor

Die Korean Rare Disease Association stellte am 22. Juli 2024 ein gemeinsam mit der Korean Child Neurology Society und der Korean Newborn Screening Society erarbeitetes Positionspapier zum SMA-Screening vor. Darin empfahl sie ein Neugeborenen-Screening, damit eine irreversible Erkrankung frühzeitig diagnostiziert und behandelt werden kann.

Lee schlägt Pilotprogramme in verschiedenen Regionen und medizinischen Einrichtungen vor, um die nötigen Ressourcen für das Screening von etwa 250.000 Neugeborenen pro Jahr aufzubauen. Die Arbeit könnte auch als Grundlage für Änderungen an Gesetzen und Vorschriften dienen. Ein Termin für eine landesweite Einführung wurde nicht genannt.

Daegu und die Provinz North Gyeongsang schlägt sie als Standort für ein regionales Netzwerk für SMA-Diagnostik, Forschung und Versorgung vor. Das Kyungpook National University Hospital ist bereits ein regionales Zentrum für seltene Erkrankungen und neuromuskuläre Erkrankungen.

Lee wünscht sich ein Überweisungssystem, das durch das Screening identifizierte Babys direkt an Spezialisten vermittelt. Dafür brauche es auch Schulungen für Geburtshelfer, Gynäkologen und Verwaltungspersonal. Familien suchen derzeit oft mehrere örtliche Krankenhäuser auf, bevor sie Lees Team erreichen. Ein regionales Netzwerk soll diese Suche durch einen klaren Ablauf aus Tests, Bestätigung und Versorgung ersetzen.

Auch die langfristige Versorgung muss gesichert sein

Seit August 2022 können die Kosten für Zolgensma in Korea erstattet werden. Im Rahmen einer Vereinbarung, bei der die Zahlungsmodalitäten an den Behandlungsergebnissen ausgerichtet sind, müssen die Reaktionen auf die Therapie fünf Jahre lang alle sechs Monate bewertet und gemeldet werden. Lee betreut fünf Patienten, die das Medikament erhalten haben. Sie sagte, dafür seien Fachärzte, Koordinatoren und Verwaltungspersonal erforderlich; Krankenhäuser außerhalb der Hauptstadtregion seien besonders stark belastet.

Lee sprach sich für ein nationales Register aus, das Nachbeobachtungen über seltene Erkrankungen und Behandlungen hinweg zusammenführt:

„Statt für jede seltene Erkrankung und jede Behandlung ein eigenes langfristiges Meldesystem zu unterhalten, brauchen wir ein nationales System mit einem integrierten Register, das den klinischen Verlauf und die Behandlungsergebnisse der Patienten automatisch erfasst und auswertet“, sagte sie.

Einige früh behandelte Kinder, darunter Patienten mit drei SMN2-Kopien, können sich nahezu normal entwickeln, sagte Lee. Die Ergebnisse hängen auch vom Schweregrad der Erkrankung, der Zahl der Genkopien und dem Zeitpunkt der Behandlung ab. Manche Patienten benötigen während ihres Wachstums weiterhin eine orthopädische Versorgung und andere Unterstützung.

Die Fortschritte der Zwillinge machen den Nutzen der Behandlung greifbar. Ihre unterschiedlichen Ausgangswerte zeigen zugleich, warum Lee die Diagnose näher an den Zeitpunkt der Geburt rücken möchte. Ein wirksames Versorgungssystem würde Screening, schnelle Bestätigung, Zugang zur Behandlung und fortlaufende Betreuung zusammenführen. Familien müssten dann weniger Zeit damit verbringen, nach Antworten zu suchen, während die Muskeln ihres Kindes schwächer werden.

Die wichtigsten Punkte

• SMA gehört in Korea nicht zum routinemäßigen Neugeborenen-Screening, obwohl Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind.
• Die Zwillinge B und C erhielten Zolgensma im Alter von 68 beziehungsweise 76 Tagen. Bei beiden verbesserte sich die motorische Funktion nach der Behandlung.
• Eine koreanische Studie fand unter 1.581 Neugeborenenproben 29 Träger, etwa eines von 55 Neugeborenen.
• Ein Positionspapier vom Juli 2024 empfahl ein SMA-Neugeborenen-Screening. Lee schlägt regionale Pilotprojekte und direkte Überweisungen an Spezialisten vor.
• Belgien weitete das regionale SMA-Screening im Dezember 2022 auf das ganze Land aus.
• Lee fordert außerdem ein integriertes nationales Register, um den Aufwand für die Nachverfolgung von Behandlungsergebnissen zu verringern.