Japanische Demenzstudie zeigt unterschiedliche Zusammenhänge zwischen APOE ε4 und beeinflussbaren Risikofaktoren

Weniger Risikofaktoren gehen mit geringerer Demenzwahrscheinlichkeit einher, auch bei einer APOE-ε4-Kopie

Eine Studie mit 9.605 Japanerinnen und Japanern ab 65 Jahren ergab, dass ein günstigeres Gesundheits- und Lebensstil-Risikoprofil bei Menschen mit einer Kopie von APOE ε4, einem wichtigen genetischen Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit, mit einer geringeren Demenzwahrscheinlichkeit einherging. Derselbe Zusammenhang zeigte sich bei Menschen ohne ε4-Kopie, ließ sich jedoch bei den 87 Teilnehmenden mit zwei Kopien nicht nachweisen.

Die Unterschiede waren erheblich. Verglichen mit Menschen derselben genetischen Gruppe mit höheren Risikowerten hatten diejenigen mit niedrigeren Werten eine um 65 % geringere adjustierte Demenzwahrscheinlichkeit bei Menschen ohne ε4 und eine um 40 % geringere bei Menschen mit einer Kopie. Dabei handelt es sich um Unterschiede bei der Wahrscheinlichkeit, nicht um einen Beleg dafür, dass eine Änderung der Lebensgewohnheiten das künftige Demenzrisiko einer einzelnen Person um diese Prozentsätze senken würde.

Bei Menschen mit zwei ε4-Kopien war die Demenzprävalenz in beiden Risikokategorien ähnlich: 17,4 % in der Gruppe mit niedrigeren Werten und 16,7 % in der Gruppe mit höheren Werten. Dieser Befund ist mit Vorsicht zu interpretieren, da diese genetische Untergruppe klein und die statistischen Schätzungen ungenau waren.

In einer Forschungsmeldung der Universität Kyushu vom 5. Juni 2026 werden die Ergebnisse als Hinweis darauf dargestellt, dass der Umgang mit beeinflussbaren Faktoren Menschen mit einer gewissen erblichen Veranlagung helfen könnte. Die Studie selbst untersuchte jedoch Demenz und Risikofaktoren zum selben Zeitpunkt. Sie testete weder ein Präventionsprogramm noch belegte sie, dass ein günstiges Risikoprofil bessere Ergebnisse verursacht hat.

Was der genetische Vergleich tatsächlich zeigte

APOE ist ein Gen, das am Fettstoffwechsel beteiligt ist. Seine ε4-Variante steht mit der Alzheimer-Krankheit in Zusammenhang, doch sie zu tragen ist nicht gleichbedeutend mit einer Demenzdiagnose. Menschen erben normalerweise eine APOE-Kopie von jedem Elternteil. Eine Person mit einer ε4-Kopie wird als heterozygot bezeichnet, eine Person mit zwei Kopien als homozygot.

Die Studie umfasste 7.904 Menschen ohne ε4, 1.614 mit einer Kopie und 87 mit zwei Kopien. Die letzte Gruppe machte etwa 0,9 % der Teilnehmenden aus, berechnet aus 87 von 9.605. Diese Gruppen auseinanderzuhalten ist wichtig, denn würde man alle Personen mit ε4 zu einer einzigen Kategorie zusammenfassen, gingen die beobachteten unterschiedlichen Muster verloren.

In der veröffentlichten Studie war die adjustierte Demenzwahrscheinlichkeit bei Teilnehmenden mit einer Kopie 2,30-mal so hoch wie bei Menschen ohne ε4, bei jenen mit zwei Kopien 11,04-mal so hoch. Die entsprechenden 95-%-Konfidenzintervalle lagen bei 1,76 bis 2,97 beziehungsweise 5,33 bis 21,68. Diese Intervalle zeigen die Unsicherheit der jeweiligen Schätzung, die in der kleineren Gruppe deutlich größer ist.

Bei den Teilnehmenden ohne ε4 gab es 337 Demenzfälle, bei jenen mit einer Kopie 107 und bei jenen mit zwei Kopien 15. Aus diesen Zahlen errechnet sich ein unadjustierter Anteil von etwa 4,3 %, 6,6 % beziehungsweise 17,2 %. Diese beobachteten Anteile und die adjustierten Odds Ratios beschreiben unterschiedliche Aspekte der Ergebnisse und sind nicht gleichzusetzen.

Sieben Faktoren flossen in den Risikowert ein

Die Forschenden verwendeten einen gewichteten Wert, der zur Beurteilung des Demenzrisikos bei Erwachsenen in Japan entwickelt wurde. Er umfasste Bildung, Bluthochdruck, Diabetes, niedriges Körpergewicht, einen früheren Schlaganfall, aktuelles Rauchen und Bewegungsmangel. Ein Wert von null bis zwei Punkten galt als niedrig, drei oder mehr Punkte als hoch.

Das Bewertungssystem gewichtete die Faktoren unterschiedlich, statt einfach zu zählen, wie viele davon auf eine Person zutrafen:

• Neun oder weniger Jahre Schulbildung: ein Punkt.
• Bluthochdruck: ein Punkt.
• Diabetes: zwei Punkte.
• Body-Mass-Index unter 18,5: ein Punkt.
• Früherer Schlaganfall: zwei Punkte.
• Aktuelles Rauchen: ein Punkt.
• Bewegungsmangel: zwei Punkte.

Das bedeutet zum Beispiel, dass Diabetes in Kombination mit Bluthochdruck die höhere Risikokategorie ergibt. Bluthochdruck allein reicht dafür nicht aus. Der Wert bildet somit eine bestimmte gewichtete Kombination von Faktoren ab und ist keine allgemeine Einschätzung des Gesundheitszustands einer Person.

Auch der Begriff „beeinflussbar“ muss eingeordnet werden. Rauchen, körperliche Aktivität und der Umgang mit Erkrankungen lassen sich potenziell verändern, doch die Zahl der absolvierten Schuljahre und ein bereits erlittener Schlaganfall können im späteren Leben nicht einfach rückgängig gemacht werden. Die Analyse zeigte weder, welche einzelne Veränderung den größten Nutzen bringen würde, noch, dass eine Senkung des Zahlenwerts einer Person Demenz verhindern würde.

Der Zusammenhang war bei einer ε4-Kopie schwächer

Bei Menschen ohne ε4 lag die unadjustierte Demenzprävalenz in der Gruppe mit niedrigeren Risikowerten bei 2,7 % und in der Gruppe mit höheren Werten bei 9,6 %. Bei Menschen mit einer Kopie betrugen die entsprechenden Werte 5,1 % und 12,3 %. Beide Vergleiche wiesen in dieselbe Richtung, die Größenordnung unterschied sich nach der statistischen Adjustierung jedoch.

Nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und Studienzentrum lag das Odds Ratio für den Vergleich niedriger mit höheren Werten bei 0,35 für Menschen ohne ε4; das 95-%-Konfidenzintervall reichte von 0,28 bis 0,45. Bei Menschen mit einer Kopie betrug es 0,60, mit einem Intervall von 0,38 bis 0,97. Ein Odds Ratio unter eins bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit in der verglichenen Gruppe geringer ist.

Die Forschenden stellten außerdem fest, dass die adjustierte Demenzwahrscheinlichkeit bei Menschen mit einer ε4-Kopie und niedrigeren Risikowerten vergleichbar war mit jener bei Menschen ohne ε4 und höheren Werten. Dieser Vergleich stützt eine zentrale Aussage der Studie: Sowohl die genetische Veranlagung als auch das klinische Risikoprofil sind von Bedeutung. Er belegt nicht, dass günstige Lebensgewohnheiten das erbliche Risiko aufheben.

Ein statistischer Test dazu, ob der Zusammenhang je nach Zahl der ε4-Kopien unterschiedlich ausfiel, ergab einen p-Wert von 0,03. Das spricht unter dem Modell der Forschenden für einen Unterschied zwischen den genetischen Gruppen, klärt aber weder dessen Ursache noch, wie er auf eine Behandlung reagieren würde.

Warum das Ergebnis bei zwei Kopien kein Urteil über Prävention ist

Bei den Teilnehmenden mit zwei ε4-Kopien betrug das adjustierte Odds Ratio für den Vergleich niedriger mit höheren Werten 1,34. Das 95-%-Konfidenzintervall reichte von 0,30 bis 7,69 und umfasste damit Möglichkeiten von deutlich geringeren bis deutlich höheren Wahrscheinlichkeiten. Die Studie fand in dieser Gruppe also keinen eindeutigen Zusammenhang; sie bewies nicht, dass beeinflussbare Faktoren wirkungslos sind.

Nur 18 Personen mit zwei Kopien hatten höhere Risikowerte, gegenüber 69 mit niedrigeren Werten. Bei insgesamt 15 Demenzfällen in der gesamten genetischen Untergruppe standen nur begrenzte Daten zur Verfügung, um Unterschiede zwischen diesen Kategorien zu schätzen. Das ist besonders wichtig bei der Interpretation der scheinbar ähnlichen Prävalenzwerte.

Bei den Teilnehmenden, die bereits an Demenz erkrankt waren, lag das mediane berichtete Erkrankungsalter bei 82,0 Jahren für Menschen ohne ε4, bei 79,7 Jahren für Menschen mit einer Kopie und bei 71,1 Jahren für Menschen mit zwei Kopien. Die Angaben zum Erkrankungsalter stammten von den Teilnehmenden oder Auskunftspersonen und wurden, sofern verfügbar, anhand medizinischer Informationen überprüft. Sie beschreiben die bestehenden Fälle, nicht das erwartete Erkrankungsalter aller Menschen mit einem bestimmten Genotyp.

Die Autorinnen und Autoren fordern Langzeitstudien und nach Genotyp getrennte Präventionsstudien, darunter Untersuchungen zum richtigen Zeitpunkt für Interventionen bei Menschen mit zwei Kopien. Aus der vorliegenden Analyse lässt sich nicht ableiten, ob Veränderungen zu einem früheren Zeitpunkt im Leben andere Ergebnisse erzielen würden.

Gehirnscans stützten einen Teil des Musters

Für 8.793 Teilnehmende lagen Daten aus Magnetresonanztomografien vor. Bei Menschen ohne ε4 und jenen mit einer Kopie waren niedrigere Risikowerte mit einem größeren Volumen des Hippocampus und der grauen Substanz sowie einem geringeren Volumen von Läsionen der weißen Substanz verbunden. Der Hippocampus ist am Gedächtnis beteiligt, während die graue Substanz viele Nervenzellkörper enthält.

Läsionen der weißen Substanz sind in Scans sichtbare Auffälligkeiten in Gewebe, das Verbindungen zwischen Hirnregionen trägt. Die Forschenden passten die Hirnvolumina an die geschätzte Kopfgröße an und berücksichtigten bei den Vergleichen Alter, Geschlecht und Studienzentrum. Beim Volumen der Amygdala fanden sie keinen eindeutigen Unterschied zwischen den Gruppen mit unterschiedlichen Risikowerten.

Bei den Teilnehmenden mit zwei ε4-Kopien gab es für keines der gemessenen Hirnvolumina einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen niedrigeren und höheren Werten. Formale Tests ergaben jedoch keine signifikante Wechselwirkung zwischen Genotyp und Risikokategorie bei diesen Bildgebungswerten. Die Scanbefunde sollten daher nicht als unabhängige statistische Bestätigung sämtlicher Aspekte des Zusammenhangs zwischen Demenz und Genotyp dargestellt werden.

In den verschiedenen Altersgruppen waren die Zusammenhänge zwischen höherem Alter und geringeren Volumina von Hippocampus, Amygdala und grauer Substanz bei der Gruppe mit zwei Kopien stärker. Dabei handelte es sich um Vergleiche zwischen Personen, die zu Studienbeginn untersucht wurden, nicht um wiederholte Scans, die Veränderungen im Gehirn einzelner Personen über die Zeit dokumentierten.

Blutmarker zeigten ein selektiveres Muster

Die Blutanalyse umfasste 1.502 Teilnehmende aus Hisayama in der Präfektur Fukuoka, nicht aus allen acht Studienorten. Die Proben wurden 2017 und 2018 entnommen, tiefgefroren gelagert und 2023 untersucht. So werden der Zeitpunkt der Blutentnahme und die spätere Laboranalyse voneinander unterschieden.

Die Forschenden maßen das Verhältnis zweier Amyloid-beta-Proteine, Aβ42 und Aβ40, phosphoryliertes Tau an Position 181, p-tau181 genannt, sowie die Neurofilament-Leichtkette (NfL). Amyloid- und Tau-Messwerte liefern Informationen zur Alzheimer-Biologie, während NfL ein Marker für Nervenzellschädigungen ist.

Mit zunehmender Zahl der ε4-Kopien war das Amyloid-Verhältnis in beiden Risikokategorien niedriger und der p-tau181-Spiegel höher. Innerhalb der einzelnen genetischen Gruppen unterschieden sich jedoch keiner der beiden Marker signifikant zwischen den Kategorien mit niedrigeren und höheren Werten.

Bei NfL zeigte sich ein anderes Muster. Die Werte waren in der Gruppe mit höheren Risikowerten bei Menschen ohne ε4 und jenen mit einer Kopie höher, nicht aber bei jenen mit zwei Kopien. Zusammengenommen legen die Ergebnisse nahe, dass sich die Zusammenhänge des Risikowerts mit Demenz und Gehirnstruktur nicht bei allen biologischen Messwerten widerspiegelten. Sie belegen weder einen Mechanismus noch, dass sich durch den Umgang mit den im Wert erfassten Faktoren Amyloid- oder Tau-Prozesse verändern lassen.

Acht Orte nutzten ein einheitliches Untersuchungsverfahren

Die Analyse stammte aus der Japan Prospective Studies Collaboration for Aging and Dementia, kurz JPSC-AD. Die Untersuchungen zu Studienbeginn fanden zwischen 2016 und 2018 in Hirosaki, Yahaba, Nakajima in Nanao, im Tokioter Bezirk Arakawa, Ama, Nakayama in Iyo, Hisayama und Arao statt. Von 11.408 Teilnehmenden ab 65 Jahren wurden nach Ausschlüssen 9.605 in die Demenzanalyse aufgenommen.

Die Demenzbeurteilung folgte an allen Standorten einem standardisierten Verfahren. Geschulte Mitarbeitende führten zunächst kognitive Screenings durch. Teilnehmende, bei denen ein Demenzverdacht bestand, wurden anschließend von Psychiaterinnen und Psychiatern oder Neurologinnen und Neurologen untersucht. Fachleute aus den beteiligten Einrichtungen, die nicht an der ursprünglichen Diagnose beteiligt waren, überprüften die Diagnosen unabhängig.

Zur Forschungskooperation gehörten der Kyushu-Universitätsprofessor Toshiharu Ninomiya, der Forscher Masaya Kumamoto und Yukihide Momozawa, stellvertretender Zentrumsleiter bei RIKEN, sowie Forschende weiterer beteiligter Einrichtungen. In der Forschungsmeldung der Universität Tohoku wird Yasuyuki Taki, Professor am dortigen Institut für Entwicklung, Altern und Krebs, als beteiligter Forscher genannt.

Die Universitäten berichten von einer Förderung durch das Demenzforschungsprogramm der Japan Agency for Medical Research and Development sowie einer Forschungskooperation mit Suntory Holdings. Die JPSC-AD beobachtet weiterhin Demenz, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Todesfälle. Der vorliegende Beitrag berichtet jedoch über eine Analyse zu Studienbeginn und nicht über Ergebnisse dieser laufenden Nachbeobachtung.

Die Veröffentlichungsdaten unterscheiden sich, Kausalitätsnachweise stehen noch aus

Die offiziellen Angaben nennen unterschiedliche Veröffentlichungsdaten für denselben Artikel, der in Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, Band 18, Heft 2, als Artikel e70371 mit der DOI 10.1002/dad2.70371 erschienen ist. Die Chronologie unterscheidet Datenerhebung und Untersuchungen von der Veröffentlichung:

• 2016 bis 2018: Untersuchungen zu Studienbeginn an den acht Orten.
• 2017 bis 2018: Entnahme der in der Biomarkeranalyse verwendeten Blutproben aus Hisayama.
• 2023: Laboruntersuchung der tiefgefrorenen Blutproben.
• 1. April 2026: Veröffentlichungsdatum im Publikationseintrag der Universität Kyushu.
• 21. Mai 2026: Datum im bei PubMed Central gehosteten Zeitschrifteneintrag, der auch die Annahme des Artikels am 26. April vermerkt.
• 22. Mai 2026: von den Universitäten Kyushu und Tohoku genanntes Veröffentlichungsdatum.
• 5. Juni 2026: Meldungen der Universitäten zu den Ergebnissen.

Die Einträge erklären die Abweichungen nicht. Sie beziehen sich auf denselben Artikel, doch das Datum 1. April liegt vor dem für den Artikel vermerkten Annahmedatum.

Ninomiya, Professor am Fachbereich Epidemiologie und öffentliche Gesundheit der Universität Kyushu, äußerte sich vorsichtig. Seine aus dem Japanischen übersetzte Aussage lautete:

Auch Menschen mit dem APOE-ε4-Genotyp könnten ihr Demenzrisiko möglicherweise senken, indem sie ihren Lebensstil überprüfen, wenn sie heterozygot sind.

Das Wort „möglicherweise“ ist entscheidend. Da Gesundheitsfaktoren und Demenz gleichzeitig erfasst wurden, lässt sich aus der Analyse nicht ableiten, was zuerst auftrat. Demenz kann beispielsweise die körperliche Aktivität und das Körpergewicht beeinflussen. Die Ergebnisse sprechen für weitere Untersuchungen zur Prävention nach Genotyp, nicht für ein Schutzversprechen oder die Schlussfolgerung, dass Menschen mit zwei Kopien keinen Nutzen haben können. Ein Termin für eine Präventionsstudie oder die nächsten Ergebnisse der Nachbeobachtung wurde nicht bekannt gegeben.

Wichtigste Punkte

• Die Analyse umfasste 9.605 Japanerinnen und Japaner ab 65 Jahren aus acht Gemeinden.
• Niedrigere Risikowerte gingen bei Menschen mit null oder einer APOE-ε4-Kopie mit einer geringeren Demenzwahrscheinlichkeit einher.
• Bei Menschen mit zwei Kopien war die adjustierte Demenzwahrscheinlichkeit 11,04-mal so hoch wie bei jenen ohne ε4.
• Die Untergruppe mit zwei Kopien umfasste nur 87 Menschen; Vergleiche innerhalb dieser Gruppe sind daher unsicher.
• Gehirnscans stützten Zusammenhänge mit einer günstigeren Gehirnstruktur in den Gruppen mit null und einer Kopie; die Ergebnisse der Blutmarker fielen unterschiedlich aus.
• Die Studie untersuchte bestehende Demenz und kann nicht beweisen, dass eine Veränderung von Risikofaktoren einer künftigen Erkrankung vorbeugt.