Drei Stunden Drucktraining helfen japanischen Forschern, aus iPS-Zellen hergestelltes Herzgewebe reifen zu lassen

Ein kurzes Trainingsprogramm verändert künstlichen Herzmuskel

Japanische Forscher haben ein Verfahren entwickelt, mit dem sich aus menschlichen iPS-Zellen gezüchtetes Herzgewebe stärker an erwachsenen Herzmuskel annähern lässt: Nach einer anfänglichen zweiwöchigen Kultur wird drei Tage lang täglich eine Stunde lang ein Druck von 50 Kilopascal ausgeübt. Das trainierte Gewebe wies besser geordnete Muskelzellen, eine höhere Energieproduktion und verbesserte Schlagmerkmale auf. Nach der Transplantation in Ratten mit Herzinfarktschäden verbesserte sich außerdem vier Wochen später deren Herzfunktion.

Die Zusammenarbeit von RIKEN, der Universität Kyoto, der Universität Tokio und der Kansai Medical University gab die Ergebnisse am 24. Juli 2026 bekannt. Die Studie erschien am 23. Juli online in Stem Cell Reports, in Japan am 24. Juli. Die zentrale Erkenntnis: Kurze Druckeinheiten waren wirksamer als kontinuierlicher Druck oder ein längeres Trainingsprogramm.

Der Fortschritt geht ein anhaltendes Problem der regenerativen Medizin an. Wissenschaftler können aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen, meist iPS-Zellen genannt, schlagenden Herzmuskel herstellen. Der daraus entstehende Muskel ähnelt jedoch oft fetalem Gewebe. Seine Kontraktionen, sein Energieverbrauch und seine Reaktionen auf Medikamente unterscheiden sich von denen eines erwachsenen Herzens.

Die Forscher brachten ihr künstliches Gewebe in mehreren Punkten einem erwachsenen Zustand näher und ermittelten zugleich wichtige Grenzen. Seine Reaktion auf eine höhere Schlagfrequenz blieb unterhalb des für menschlichen Herzmuskel angegebenen Bereichs. Außerdem reagierte Gewebe aus Zellen eines Patienten mit einer erblichen Herzerkrankung weniger gut. Die unmittelbare Perspektive ist ein besseres Forschungsinstrument; für Transplantationen sind weitere Entwicklung und Tests nötig.

Was die Forscher hergestellt haben

Menschliche iPS-Zellen sind Zellen, die in einen Zustand zurückprogrammiert wurden, aus dem sie sich zu vielen spezialisierten Zelltypen entwickeln können. Für diese Studie nutzte das Team sie zur Herstellung von Herzmuskelzellen und Zellen, die mit Blutgefäßen verbunden sind. Diese wurden anschließend mit Strukturproteinen, darunter Kollagen, zu künstlichem Herzgewebe (engineered cardiac tissue, ECT) kombiniert.

Das Ergebnis war ein kleines, dreidimensionales Gewebe, das von selbst schlagen konnte. Die Herzmuskelzellen sorgten für den Kontraktionsapparat. Endothelzellen, die normalerweise Blutgefäße auskleiden, und Wandzellen, die die Gefäßwände umgeben, bildeten weitere Bestandteile der Gewebeumgebung.

In einer in der Studie in Stem Cell Reports beschriebenen Zubereitung machten Herzmuskelzellen 39,12 Prozent der Zellen aus, Endothelzellen 26,49 Prozent und Wandzellen 12,81 Prozent. Diese Zahlen beziehen sich auf die untersuchte Zubereitung. Die Forscher prüften auch, wie sich Unterschiede in der Zellzusammensetzung auf die Reaktion auf Druck auswirkten.

Hidetoshi Masumoto, Gastforscher am RIKEN und korrespondierender Autor, leitete die Arbeit gemeinsam mit Kollegen, darunter Wataru Kimura, Direktor eines RIKEN-Teams, und Seitaro Nomura, Projekt außerordentlicher Professor an der Universität Tokio. Während der Forschungsarbeiten war Masumoto speziell ernannter Professor für Herz-Kreislauf-Chirurgie am Universitätsklinikum Kyoto; außerdem hat er eine Professur an der Kansai Medical University inne.

Warum drei kurze Einheiten am besten wirkten

Das Team untersuchte sowohl die Stärke als auch den zeitlichen Ablauf des Drucks. Kontinuierlicher zyklischer Druck von 10 oder 50 Kilopascal erhöhte den Anteil der Herzmuskelzellen nicht. Anschließend wurden intermittierende Einheiten mit 10, 50 und 100 Kilopascal verglichen. Die besten Ergebnisse erzielte ein Druck von 50 Kilopascal.

50 Kilopascal entsprechen etwa 375 Millimeter Quecksilbersäule, der üblichen Einheit für den Blutdruck. Laut Mitteilung des Universitätsklinikums Tokio war der im Experiment ausgeübte Druck ungefähr 1.000- bis 2.500-mal höher als der hydrostatische Druck bei einer gewöhnlichen Gewebekultur. Die Behandlung erfolgte in einem Labordrucksystem.

Auch die Dauer spielte eine wichtige Rolle. Acht Tage mit täglichen Druckeinheiten brachten weniger Vorteile als drei Tage und gingen mit mehr Apoptose einher, dem programmierten Zelltod. Ein Beginn nach zwei Wochen Kultur führte ebenfalls zu einer stärkeren Reaktion als ein Beginn nach drei Wochen.

Masumoto beschrieb die Entdeckung in der Mitteilung der Universität Kyoto. In einer aus dem Japanischen übersetzten Erklärung sagte er:

Durch Ausprobieren fanden wir heraus, dass überraschenderweise die wirksamste Bedingung darin bestand, nur kurzzeitig hohen Druck auszuüben. Das gesamte Forschungsteam war überrascht, als sich das künstliche Herzmuskelgewebe bereits nach nur drei Stunden Training deutlich veränderte.

Der Versuchsablauf zeigt, wie sich diese drei Stunden zusammensetzten:

• Erste zwei Wochen: Das künstliche Gewebe wurde kultiviert, bevor das Drucktraining begann.
• Darauffolgende drei Tage: Das Gewebe wurde täglich eine Stunde lang einem Druck von 50 Kilopascal ausgesetzt, insgesamt also drei Stunden.
• Nach dem Training: Die Forscher untersuchten Struktur, Stoffwechsel, Genaktivität und Schlagverhalten und testeten einen zusätzlichen Kulturschritt zur Förderung von Blutgefäßnetzwerken.
• Vier Wochen nach der Transplantation: Bei Ratten mit Herzinfarktschäden wurden die Herzfunktion und das Überleben des implantierten menschlichen Gewebes untersucht.
• 23. Juli 2026: Die Studie wurde online veröffentlicht; die Mitteilung in Japan folgte am 24. Juli.

Wie der Muskel leistungsfähiger wurde

Das Drucktraining veränderte das Gewebe auf mehreren Ebenen. Die Herzmuskelzellen waren besser ausgerichtet; auch das Kollagen im Gewebe zeigte eine verbesserte Ausrichtung. Eine geordnete Anordnung gibt den kontrahierenden Zellen eine besser koordinierte Struktur, in der sie arbeiten können.

Mitochondrien, die winzigen Strukturen, in denen ein Großteil der nutzbaren Zellenergie entsteht, waren zahlreicher vorhanden. Das trainierte Gewebe wies einen höheren maximalen Sauerstoffverbrauch und eine gesteigerte Produktion von ATP auf, dem Molekül, mit dem Zellen ihre Aktivitäten antreiben. Vereinzelte Herzmuskelzellen waren zudem größer und weniger rund – Veränderungen, die mit einer Reifung vereinbar sind.

Auch die Kalziumregulation verbesserte sich. In Herzmuskelzellen dient Kalzium als Signal, das mitsteuert, wann und wie stark sich die Zellen zusammenziehen. Im trainierten Gewebe waren die Kalziumsignale stärker; außerdem wurde Kalzium bei spontanem Schlagen und elektrischer Stimulation schneller aufgenommen und wieder freigesetzt.

Die Forscher stellten zudem erhöhte Mengen von SERCA2 und PLN fest, Proteinen, die an der Kalziumregulation in den Zellen beteiligt sind. Zusammengenommen bieten die Befunde zu Struktur, Energie und Kalzium eine zusammenhängende Erklärung für das verbesserte Schlagverhalten: Das Gewebe wies eine geordnetere Muskelstruktur, mehr Energiekapazität und eine bessere Kontrolle seiner Kontraktionssignale auf.

Ein kräftigerer Schlag, mit einer messbaren Grenze

Erwachsener Herzmuskel steigert seine Kontraktionskraft in der Regel, wenn seine Schlagfrequenz innerhalb eines bestimmten Bereichs zunimmt. Forscher bezeichnen dies als positive Kraft-Frequenz-Beziehung. Das trainierte Gewebe entwickelte diese Eigenschaft, während unbehandeltes Gewebe bei steigender Stimulationsfrequenz tendenziell weniger Bewegung zeigte.

Die Studie ermittelte die Kontraktion anhand von Videoaufnahmen der Gewebebewegung, die mit der Software MUSCLEMOTION ausgewertet wurden. Nach dem Training nahm die Bewegung zu, als die elektrische Stimulation von 1 Hertz auf 1,25 Hertz erhöht wurde – entsprechend einem Anstieg von 60 auf 75 Schläge pro Minute.

Bei etwa 1,25 Hertz erreichte die Reaktion ihren Höchstwert. Die Studie gibt für menschlichen Herzmuskel einen Spitzenbereich von 2,0 bis 2,5 Hertz an, entsprechend 120 bis 150 Schlägen pro Minute. Die vollständige Funktion eines erwachsenen Herzens bleibt daher ein Entwicklungsziel. Die Autoren nennen die Bedingungen bei der Herstellung des Gewebes, darunter seine extrazelluläre Matrix, als mögliche begrenzende Faktoren. Diese Matrix ist ein umgebendes Proteinnetzwerk, das Zellen stützt und ordnet.

Auch die Zellzusammensetzung beeinflusste das Ergebnis. Gewebe mit positiver Reaktion enthielt im Durchschnitt 63,5 Prozent Herzmuskelzellen, bei Gewebe mit negativer Reaktion waren es 45,9 Prozent – ein Unterschied von 17,6 Prozentpunkten. In ihrer Analyse ermittelten die Forscher einen Anteil von 57,2 bis 69,8 Prozent als günstig für die Reaktion auf Druck.

Gefäßzellen helfen dem gesamten Gewebe bei der Reaktion

Endothelzellen erwiesen sich als wesentlicher Bestandteil des Verfahrens. Wurde das Gewebe ohne diese Zellen hergestellt, bewirkte das Drucktraining kaum eine Reifung. Ihre Anwesenheit half dem Muskel bei der Reaktion, noch bevor sich ein inneres Blutgefäßnetzwerk gebildet hatte.

Endothelzellen sind im Körper normalerweise Druck und fließendem Blut ausgesetzt. Sie können physikalische Kräfte wahrnehmen und in biologische Reaktionen übersetzen – ein Vorgang, der Mechanotransduktion genannt wird. Die Experimente sprechen dafür, dass diese Zellen Druck wahrnehmen und die Reifung im gesamten künstlichen Gewebe fördern.

Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung lieferte eine weitere Sicht auf die Veränderungen. Mit dieser Methode wird die Genaktivität in einzelnen Zellen gemessen. So können Forscher erkennen, wie verschiedene Zellgruppen reagieren, statt das gesamte Gewebe zusammengefasst zu untersuchen.

Herzmuskelzellen im trainierten Gewebe zeigten eine höhere Aktivität von Gengruppen, die mit reifem Muskel verbunden sind, und eine geringere Aktivität von Entwicklungsgenen, die mit unreifem Muskel in Zusammenhang stehen. Die genetischen Befunde passten zu den umfassenderen Veränderungen bei Struktur, Stoffwechsel und Schlagverhalten.

Ein zusätzlicher Schritt lässt Gefäßnetzwerke entstehen

Das Drucktraining allein ließ eine weitere Aufgabe offen: Das Gewebe enthielt zwar Endothelzellen, aber es hatte sich kein inneres Blutgefäßnetzwerk gebildet. Deshalb ergänzten die Forscher das Training um eine dynamische Kultur, bei der die Kulturflüssigkeit um das Gewebe zirkulierte.

Die Zirkulation trägt dazu bei, Sauerstoff und Nährstoffe zu transportieren, und schafft eine andere physikalische Umgebung als eine Kultur in unbewegter Flüssigkeit. Nach diesem zusätzlichen Schritt beobachtete das Team Gefäßnetzwerke im ECT sowie Schlagmerkmale, die denen von erwachsenem Herzmuskel stärker ähnelten.

Der kombinierte Ansatz erfüllt zwei unterschiedliche nützliche Funktionen. Die Druckeinheiten förderten die Muskelreifung, während die anschließende Zirkulationskultur die Gefäßorganisation unterstützte. Beides wird wichtig sein, wenn die Forscher größere Implantate entwickeln, die über ihre gesamte Dicke zuverlässig mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden müssen.

Was nach der Transplantation in Ratten geschah

Die Forscher implantierten das trainierte Gewebe in Ratten, die als Modell für einen Myokardinfarkt, also einen Herzinfarkt, dienten. Vier Wochen nach der Transplantation war die Herzfunktion der Tiere verbessert, darunter die linksventrikuläre Ejektionsfraktion.

Die linke Herzkammer pumpt Blut in den Körper. Die Ejektionsfraktion gibt an, welcher Anteil des Blutes in dieser Kammer bei jedem Schlag hinausgepumpt wird. Ein Anstieg deutet in diesem Experiment auf eine verbesserte Pumpleistung hin.

Bei der Untersuchung der Transplantationsstellen fanden die Forscher überlebendes menschliches Herzmuskelgewebe und die Bildung einer neuen Muskelschicht. Diese Befunde verbinden die im Labor erzielte Gewebereifung mit einer möglichen Anwendung zur Reparatur geschädigter Herzen.

Zu den geplanten nächsten Schritten gehören die Herstellung größerer Gewebe, die Verbesserung der Gefäßbildung und die Prüfung von Wirksamkeit und Sicherheit bei großen Tieren. Die Mitteilung der Universität Tokio nennt für eine mögliche klinische Anwendung einen Zeithorizont von etwa fünf bis zehn Jahren. Ein Termin für eine Studie am Menschen wurde nicht genannt.

Medikamententests könnten einer klinischen Behandlung vorausgehen

Das Team strebt an, das Verfahren innerhalb weniger Jahre für die Arzneimittelentwicklung einzusetzen. Reiferes menschliches Herzgewebe könnte Forschern ein realitätsnäheres Modell bieten, um zu untersuchen, wie Medikamente Kontraktion, Energieverbrauch und weitere Herzfunktionen beeinflussen – auch unerwünschte Wirkungen.

Aus patientenspezifischem Gewebe könnte sich ein weiterer Nutzen ergeben. In dieser Studie reagierte ECT aus iPS-Zellen eines Patienten mit erblicher dilatativer Kardiomyopathie nur eingeschränkt auf das Drucktraining. Bei einer dilatativen Kardiomyopathie vergrößert sich das Herz, während seine Pumpfähigkeit nachlässt.

Die schwächere Reaktion liefert ein Merkmal, das Forscher bei der Untersuchung der Erkrankung oder beim Testen möglicher Behandlungen näher betrachten können. Wenn ein Druckprogramm bei gesundem und erkranktem Gewebe unterschiedliche Reaktionen auslöst, könnte dies zeigen, welche Teile des Reifungsprozesses gestört sind.

Der praktische Vorteil ist das kurze Stimulationsprogramm: drei Stunden verteilt auf drei Tage nach der anfänglichen Kulturphase. Für eine zuverlässige Herstellung müssen weiterhin die Zellanteile, die Gewebestruktur und die Gefäßentwicklung kontrolliert werden. Unterstützt wurde die Arbeit unter anderem durch das Organoid-Projekt von RIKEN, den Förderzuschuss JP22H03161 der Japan Society for the Promotion of Science, das BINDS-Programm von AMED und das Novartis Global Scholars Program.

Die wichtigsten Punkte

• Druck von 50 Kilopascal für eine Stunde täglich an drei Tagen verbesserte die Reifung von aus menschlichen iPS-Zellen hergestelltem Herzgewebe.
• Das Gewebe wies eine bessere Ausrichtung der Zellen, eine höhere Energieproduktion, eine verbesserte Kalziumregulation und bessere Reaktionen auf schnellere Stimulation auf.
• Endothelzellen waren für den Reifungseffekt unverzichtbar; eine anschließende Zirkulationskultur half bei der Bildung von Gefäßnetzwerken.
• Vier Wochen nach der Transplantation in Ratten mit Herzinfarktschäden verbesserte das trainierte Gewebe die Herzfunktion.
• Die Frequenzreaktion des Gewebes blieb unterhalb des Bereichs erwachsener Menschen; Gewebe eines Patienten mit erblicher Herzerkrankung reagierte weniger gut.
• Der Einsatz in der Arzneimittelforschung ist innerhalb weniger Jahre geplant; eine mögliche klinische Anwendung wird in einem Zeithorizont von etwa fünf bis zehn Jahren gesehen.