Japan stellt Zulassungsdaten zu Tavneos infrage; Todesfälle durch Leberschäden rücken das Medikament in den Fokus

Japan erwägt Maßnahmen wegen Studiendaten und Leberschäden

Das japanische Gesundheitsministerium teilte am 21. Oktober 2026 mit, dass die von Kissei Pharmaceutical Co. zur Zulassung des Vaskulitis-Medikaments Tavneos eingereichten Unterlagen möglicherweise Zuverlässigkeitsmängel aufweisen. Damit kommen zu einer laufenden Untersuchung tödlicher Leberschäden auch Bedenken hinsichtlich der klinischen Studiendaten des Medikaments hinzu.

Das Ministerium bekräftigte seine Aufforderung an medizinische Einrichtungen, keine neuen Patienten auf Tavneos einzustellen. Bis Ende 2026 will es entscheiden, ob es administrative Maßnahmen ergreift, zu denen auch ein Entzug der Zulassung zählen könnte.

Die japanische Arzneimittelbehörde Pharmaceuticals and Medical Devices Agency stellte fest, dass Bewertungen von Fällen aus klinischen Studien mit ungeeigneten Methoden wiederholt worden waren. Solche Bewertungen helfen festzustellen, ob sich der Zustand von Patienten während einer Studie verbessert hat und ob ein Medikament die Kriterien für seine Wirksamkeit erfüllt.

Tavneos, auch unter dem Wirkstoffnamen Avacopan bekannt, ist seit Juni 2022 in Japan erhältlich. In den Produktinformationen wird eine Leberfunktionsstörung bereits als schwerwiegende Nebenwirkung aufgeführt. Kissei berichtete im Mai, dass 20 Menschen, die das Medikament einnahmen, mit einer Leberfunktionsstörung gestorben seien. Später stellte sich heraus, dass ein Todesfall eine andere Ursache hatte.

Die japanische Überprüfung führt zwei Fragen zusammen, die unmittelbare Folgen für Patienten haben: die Zuverlässigkeit der Zulassungsbelege und das Risiko schwerer Leberschäden während der Behandlung. Ähnliche Bedenken haben auch in den USA und Europa eine behördliche Prüfung ausgelöst.

Was Japan an den Zulassungsbelegen festgestellt hat

Der Befund der japanischen Behörde betrifft die Auswertung von Studienfällen, darunter deren erneute Beurteilung mit ungeeigneten Methoden. Ergebnisse klinischer Studien hängen davon ab, dass einheitliche Kriterien dafür gelten, ob eine Behandlung gewirkt hat. Eine erneute Auswertung von Fällen kann die Ergebnisse verändern, anhand derer Behörden Nutzen und Risiken eines Medikaments abwägen.

Das Ministerium hat noch keine endgültige Entscheidung über administrative Maßnahmen bekannt gegeben. Die selbst gesetzte Frist endet in diesem Jahr; die Aufforderung, keine neuen Patienten einzustellen, gilt weiterhin.

Kissei erklärte, dem Pharmaceuticals and Medical Devices Agency die erforderlichen Informationen bereitzustellen und die Gespräche mit dem Gesundheitsministerium fortzusetzen. Seit dem 15. Mai fordert das Unternehmen medizinisches Fachpersonal auf, Tavneos neuen Patienten nicht zu verschreiben.

Bei Menschen, die das Medikament bereits einnehmen, bat Kissei medizinisches Fachpersonal, über die Leberrisiken aufzuklären und zu entscheiden, ob die Behandlung fortgesetzt werden sollte. Für bestehende Patienten ist daher zunächst eine Besprechung mit der behandelnden Ärztin oder dem behandelnden Arzt sinnvoll.

Wie sich die Sicherheitszahlen in Japan entwickelten

Schätzungsweise 8.503 Patienten in Japan hatten Tavneos bis zum 27. April erhalten. Bis zu Kisseis Mitteilung im Mai hatte das Unternehmen 22 Fälle eines Vanishing-Bile-Duct-Syndroms gemeldet, einer schweren Erkrankung, bei der die kleinen Gallengänge in der Leber geschädigt werden.

13 der zunächst gemeldeten 20 Todesfälle standen mit dieser Erkrankung in Verbindung. Bei 20 der 22 Fälle des Vanishing-Bile-Duct-Syndroms trat die Erkrankung innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn auf. Ein Großteil der gemeldeten Schäden zeigte sich somit früh im Behandlungsverlauf.

Kissei nahm das Vanishing-Bile-Duct-Syndrom am 1. Mai in die Liste der schwerwiegenden Nebenwirkungen in den Produktinformationen auf. Die spätere Feststellung, dass einer der 20 Todesfälle eine andere Ursache hatte, verändert die ursprüngliche Darstellung der Todesfälle. Das Unternehmen hatte zudem erklärt, dass sich bei einigen Fällen ein ursächlicher Zusammenhang mit Tavneos nicht feststellen lasse.

In seiner Stellungnahme vom 15. Mai bezeichnete Amgen, das die Rechte für das Medikament in den USA hält, die Meldungen aus Japan als 20 tödliche Fälle schwerer Leberschäden bei mehr als 8.500 behandelten Patienten. Einige der einbezogenen Fälle hätten keinen eindeutigen ursächlichen Zusammenhang mit dem Medikament aufgewiesen, erklärte das Unternehmen.

Amgen äußerte sich in der Stellungnahme auch zu den Erfahrungen in den USA:

Bei den mehr als 8.000 in den USA mit TAVNEOS behandelten Patienten sind keine Todesfälle bekannt, die mit schweren Leberschäden, einschließlich des Vanishing-Bile-Duct-Syndroms (VBDS), in Verbindung stehen.

Die Stellungnahme beschreibt Amgens Position im Mai. In seiner Mitteilung vom Oktober ergänzte das japanische Ministerium die spätere Neubewertung eines Todesfalls und seine Bedenken hinsichtlich der Zulassungsunterlagen.

Was die FDA bei ihrer Prüfung der Leberschäden feststellte

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) legte in ihrer Sicherheitsmitteilung vom 31. März detaillierte Erkenntnisse zur Sicherheit vor. Bei der Auswertung von Fällen, die bis zum 9. Oktober 2024 erfasst worden waren, identifizierte die Behörde 76 Fälle medikamentenbedingter Leberschäden, für die hinreichende Belege für einen ursächlichen Zusammenhang mit Avacopan vorlagen.

74 Fälle hatten schwerwiegende Folgen, darunter 54 Krankenhausaufnahmen und acht Todesfälle. Auf Japan entfielen 66 der 76 Fälle, also rund 87 Prozent. Fünf Fälle stammten aus den USA, vier aus Europa und einer aus Kanada.

Die acht Todesfälle der FDA stammen aus ihrer Auswertung von Fällen bis Oktober 2024; Kisseis ursprüngliche Zahl von 20 bezog sich auf spätere Meldungen aus Japan. Die beiden Zahlen erfassen unterschiedliche Meldezeiträume und Fallgruppen.

Bei 73 Fällen mit Angaben zum zeitlichen Verlauf betrug der mediane Abstand zwischen dem Beginn der Avacopan-Einnahme und dem Auftreten der Leberschäden 46 Tage. Der kürzeste Zeitraum lag bei 22, der längste bei 140 Tagen. Ein Median von 46 Tagen bedeutet, dass die Schäden in der Hälfte der Fälle früher und in der anderen Hälfte später auftraten.

Die FDA stützte ihre Erkenntnisse auf die globale Sicherheitsdatenbank des Zulassungsantragstellers, veröffentlichte medizinische Fachliteratur und die Datenbank der Behörde für Meldungen unerwünschter Ereignisse. Tödliche Leberschäden und das Vanishing-Bile-Duct-Syndrom seien neue Sicherheitsbedenken, erklärte sie, obwohl eine Lebertoxizität bereits in klinischen Studien festgestellt und in die Produktinformationen aufgenommen worden war.

Warum Schäden an den Gallengängen schwerwiegend werden können

Beim Vanishing-Bile-Duct-Syndrom werden die Gallengänge in der Leber fortschreitend zerstört und verschwinden. Die Galle ist eine Flüssigkeit, die dem Körper bei der Verdauung von Fetten hilft und bestimmte Abfallstoffe abtransportiert. Ist ihr Abfluss blockiert oder eingeschränkt, können sich Stoffe ansammeln, die die Leber normalerweise verlassen würden.

Die FDA identifizierte sieben durch eine Biopsie bestätigte Fälle dieses Syndroms. Bei einer Biopsie wird eine kleine Gewebeprobe untersucht. Alle sieben Patienten wurden ins Krankenhaus aufgenommen, drei starben. Sechs Fälle wurden aus Japan und einer aus Kanada gemeldet.

Diese sieben Fälle waren Teil der 76 Leberschäden, die die FDA erfasst hatte. Auch in dieser kleineren Gruppe lag der mediane Zeitraum bis zum Auftreten der Leberschäden bei 46 Tagen. Die Fälle traten 33 bis 59 Tage nach Behandlungsbeginn auf.

Die Behörde warnte, dass die Erkrankung dauerhafte Leberschäden verursachen kann. Gelbfärbung der Haut oder Augen, Juckreiz und Müdigkeit können damit einhergehen. Diese Symptome sind wichtig, weil Leberschäden zunächst durch Veränderungen auffallen können, die Patienten sonst ihrer Erkrankung oder alltäglicher Erschöpfung zuschreiben würden.

Welche Hinweise Patienten und medizinisches Fachpersonal erhalten

Die FDA empfiehlt während des ersten Behandlungsmonats mit Tavneos alle zwei Wochen Leberwerte zu bestimmen, in den folgenden fünf Monaten einmal monatlich und danach bei entsprechender klinischer Indikation. Diese Bluttests messen Werte, die auf Schäden an Leberzellen oder Probleme mit dem Gallefluss hindeuten können.

Nach den Empfehlungen der Behörde sollen Ärzte Tavneos umgehend absetzen, den Patienten untersuchen und eine alternative Behandlung erwägen, wenn die Leberenzyme ALT oder AST das Dreifache des oberen Normwerts überschreiten oder die alkalische Phosphatase über dem Doppelten dieses Werts liegt. Dieselbe Empfehlung gilt, wenn Patienten Anzeichen eines gestörten Galleflusses wie Gelbsucht oder Juckreiz zeigen.

Patienten, bei denen sich auffällige Testergebnisse oder Symptome nicht bessern, sollten nach Angaben der FDA an einen Hepatologen überwiesen werden, also an einen auf Lebererkrankungen spezialisierten Arzt.

Die Behörde rät Patienten, bei ungewöhnlicher Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, ungewöhnlichem Juckreiz, hellem Stuhl, gelber Haut oder gelben Augen, dunklem Urin, einer Schwellung des Bauches oder Schmerzen im rechten Oberbauch sofort medizinisches Fachpersonal zu kontaktieren. Außerdem sollten sie mit ihrer Ärztin oder ihrem Arzt besprechen, ob sie Tavneos weiter einnehmen oder auf eine andere Behandlung umsteigen sollen.

Japans Aufforderung richtet sich darauf, keine neuen Verschreibungen auszustellen. Bei bestehenden Patienten müssen die Behandlung und die Leberrisiken individuell beurteilt werden. Die Grunderkrankung kann selbst wichtige Organe schädigen. Deshalb ist auch bei einer Änderung der Medikation eine kontinuierliche medizinische Betreuung unerlässlich.

Warum Tavneos bei einer schweren Erkrankung eingesetzt wird

Tavneos wird zur Behandlung einer schweren aktiven, mit antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörpern assoziierten Vaskulitis eingesetzt, kurz ANCA-assoziierte Vaskulitis. Dabei handelt es sich um eine Gruppe seltener Erkrankungen, bei denen das Immunsystem Blutgefäße angreift und Entzündungen verursacht, die Organe schädigen können.

Die FDA ließ Tavneos am 7. Oktober 2021 für Erwachsene mit Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis zu, zwei Formen der Erkrankung. In den USA wird es zusammen mit Glukokortikoiden und anderen Standardbehandlungen eingesetzt. Glukokortikoide sind Medikamente, die Entzündungen lindern und die Aktivität des Immunsystems unterdrücken.

Nach Angaben der FDA ersetzt Tavneos die Behandlung mit Glukokortikoiden nicht. Patienten können daher im Rahmen eines Behandlungsplans mehrere Medikamente erhalten, statt Tavneos allein einzunehmen.

Amgen verteidigte in seiner Stellungnahme vom Mai die Wirksamkeit des Medikaments sowie das Verhältnis von Nutzen und Risiken. Warnhinweise zu schweren Leberschäden und Empfehlungen zur Überwachung der Leberwerte seien seit der Zulassung 2021 in den US-amerikanischen Verschreibungsinformationen enthalten, erklärte das Unternehmen. Die Behörden prüfen nun sowohl die Sicherheitsdaten nach der Markteinführung als auch die Belege, auf denen die Zulassung beruhte.

Wie sich die behördliche Prüfung entwickelte

Japans Mitteilung vom Oktober folgt auf monatelange Maßnahmen im Zusammenhang mit den Studiendaten und den Leberrisiken des Medikaments. Die wichtigsten Entwicklungen in mehreren Ländern und Regionen:

• 30. Januar 2026: Die Europäische Arzneimittel-Agentur begann eine Prüfung, nachdem Bedenken hinsichtlich der Integrität von Daten aus einer klinischen Studie in einer späten Entwicklungsphase aufgekommen waren.
• 31. März: Die FDA veröffentlichte ihre Sicherheitsmitteilung zu schweren Leberschäden, darunter tödliche Fälle und Fälle des Vanishing-Bile-Duct-Syndroms.
• 27. April: Das Center for Drug Evaluation and Research der FDA schlug vor, die US-Zulassung zu widerrufen. Begründet wurde dies mit einem fehlenden Nachweis der Wirksamkeit und wesentlichen unrichtigen Angaben im Zulassungsantrag.
• 1. Mai: Kissei nahm das Vanishing-Bile-Duct-Syndrom in die japanischen Produktinformationen auf.
• 15. Mai: Kissei begann, Ärzte aufzufordern, Tavneos nicht bei neuen Patienten einzusetzen.
• 21. Oktober: Das japanische Gesundheitsministerium teilte Bedenken hinsichtlich der Zuverlässigkeit der Zulassungsunterlagen mit und bekräftigte seine Aufforderung, keine neuen Patienten einzustellen.

Der in den USA vorgeschlagene Widerruf und ein möglicher Zulassungsentzug in Japan sind behördliche Schritte, die noch geprüft werden. Das japanische Ministerium hat sich für seine Entscheidung über die administrativen Maßnahmen bis Ende 2026 Zeit gegeben.

Welche Unternehmen für das Medikament verantwortlich sind

Kissei mit Sitz in Matsumoto in der Präfektur Nagano erhielt 2017 von Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma die exklusiven Rechte an Tavneos für Japan. Vifor hatte 2016 vom Entwickler ChemoCentryx die Vermarktungsrechte für ausgewählte Märkte erworben.

Amgen übernahm ChemoCentryx 2022 und hält die Rechte für die USA. In seiner Stellungnahme vom Mai erklärte Amgen, dass die Unternehmen, die in den jeweiligen Ländern und Regionen die Rechte halten, den Umgang mit den dortigen Behörden, Ärzten und Patienten übernehmen.

Tavneos ist für Kissei ein bedeutendes Produkt. Im Geschäftsjahr 2025 erzielte das Unternehmen mit dem Medikament einen Umsatz von 11,52 Milliarden Yen bei einem Gesamtumsatz von 97,41 Milliarden Yen. Damit entfielen rund 11,8 Prozent des Umsatzes auf Tavneos, also fast jeder achte Yen.

Kissei erklärte im Mai, die Auswirkungen auf die Geschäftsergebnisse zu prüfen. Für Patienten und medizinische Einrichtungen stehen zunächst die Aufforderung des Ministeriums, keine neuen Behandlungen zu beginnen, die sorgfältige Überprüfung laufender Behandlungen und die bis zum Jahresende erwartete behördliche Entscheidung im Vordergrund.

Die wichtigsten Punkte

• Japan hat Bedenken hinsichtlich der Zuverlässigkeit der Zulassungsunterlagen zu Tavneos geäußert. Dazu zählt die erneute Bewertung von Fällen aus klinischen Studien mit ungeeigneten Methoden.
• Das Gesundheitsministerium bekräftigte seine Aufforderung, keine neuen Patienten einzustellen. Bis Ende 2026 will es entscheiden; möglicherweise wird die Zulassung entzogen.
• Kissei meldete zunächst 20 Todesfälle im Zusammenhang mit Leberfunktionsstörungen. Später wurde ein Todesfall einer anderen Ursache zugeschrieben.
• Die FDA erfasste bis Oktober 2024 insgesamt 76 Fälle von Leberschäden, darunter acht Todesfälle. 66 Fälle stammten aus Japan.
• Schwere Schäden an den Gallengängen und Leberschäden traten häufig früh im Behandlungsverlauf auf. Das spricht für eine engmaschige Überwachung und eine rasche ärztliche Abklärung von Symptomen.
• Die Prüfung von Studiendaten in Europa und ein US-amerikanischer Vorschlag zum Entzug der Zulassung erhöhen die regulatorische Unsicherheit rund um das Medikament.