Team in Singapur entwickelt Nanokörper E8 gegen Krebswachstum im Bauchfell

Experimentelle Behandlung zielt auf die Flüssigkeit rund um Tumoren

Wissenschaftler in Singapur haben nach der Analyse von 397 Proben aus 21 primären Krebsarten einen experimentellen Nanokörper namens E8 entwickelt. Dabei identifizierten sie zwei Proteine, die das Krebswachstum im Bauchfell unterstützen. Tests mit Gewebe von zehn Patienten ergaben, dass etwa 70 Prozent der Tumorzellen beseitigt wurden. Das liefert einen ersten Anlass, eine Behandlung für Menschen mit wenigen Optionen weiterzuverfolgen.

Die Forschung befasst sich mit Peritonealmetastasen. Dazu kommt es, wenn sich Krebs von einem Organ wie dem Magen, dem Dickdarm oder den Eierstöcken auf das Peritoneum, die Membran, die die Bauchhöhle auskleidet, ausbreitet. Patienten mit dieser fortgeschrittenen Erkrankung haben den Angaben des Forschungsteams zufolge eine durchschnittliche Lebenserwartung von weniger als neun Monaten.

E8 befindet sich noch in der Entwicklung. Das Team hofft, innerhalb von fünf Jahren mit Tests am Menschen beginnen zu können. Sicherheit und Wirksamkeit sowie ein möglicher Überlebensvorteil müssen noch untersucht werden.

Das National Cancer Centre Singapore leitete die Zusammenarbeit mit dem Institute of Molecular and Cell Biology der Agency for Science, Technology and Research, dem Singapore General Hospital und der Yong Loo Lin School of Medicine der National University of Singapore. Die Ergebnisse wurden im September in der Fachzeitschrift Molecular Cancer veröffentlicht.

Warum Bauchflüssigkeit zum Behandlungsziel wurde

Aszites, eine krankhafte Ansammlung von Flüssigkeit im Bauchraum, ist ein typisches Merkmal von Krebs, der sich auf das Peritoneum ausgebreitet hat. Mit zunehmender Flüssigkeitsmenge können Schmerzen auftreten. Die Flüssigkeit enthält außerdem Stoffe, die Krebszellen beim Überleben und Wachstum unterstützen. Sie ist daher Teil des Krankheitsgeschehens und nicht nur ein belastendes Symptom.

Die Forscher in Singapur begannen 2016 mit der Untersuchung der Ausbreitung von Krebs auf die Bauchfellmembran. Im Laufe ihrer Arbeit richteten sie den Blick zunehmend auf die Umgebung der Tumoren, einschließlich der Flüssigkeit, die sie umgibt.

Johnny Ong, Hauptautor der Studie und Leiter der Abteilung für Sarkome, peritoneale und seltene Tumoren am Singapore General Hospital und am National Cancer Centre Singapore, erläuterte den Ansatz:

„Damit gab es einen Machbarkeitsnachweis dafür, dass wir die Flüssigkeit statt der Tumorzellen angreifen können, um das Wachstum oder die Ausbreitung des Tumors zu verhindern. Wir schlugen vor, der Flüssigkeit ‚Wirkstoffe‘ hinzuzufügen, um das Wachstumspotenzial der Krebszellen zu unterbinden“, sagte er.

Die praktische Idee besteht darin, die Unterstützung zu unterbrechen, die der Krebs aus seiner Umgebung erhält. Ein Tumor braucht mehr als bösartige Zellen, um weiterzuwachsen. Stoffe in der umgebenden Flüssigkeit können ihn am Leben halten und bieten Forschern damit einen weiteren Ansatzpunkt.

Zwei Proteine unter 397 Proben identifiziert

Das Team untersuchte mithilfe molekularer Profile Proteine und biologische Signalwege in den Proben. Bei der Erstellung solcher Profile werden biologische Bestandteile einer Probe gemessen, um festzustellen, welche Prozesse aktiv sind und sich möglicherweise mit einem Medikament angreifen lassen.

PAI-1 und S100A10 erwiesen sich als zwei wichtige Treiber der Tumorentwicklung bei Aszites. Proteine erfüllen zahlreiche Aufgaben in und um Zellen. In dieser Studie lieferte die Identifizierung von Proteinen, die das Krebswachstum unterstützen, den Forschern konkrete Ansatzpunkte für weitere Untersuchungen.

Anschließend wählten die Forscher eines der beiden Proteine als Ziel für ihren experimentellen Nanokörper aus. E8 soll ein bestimmtes Protein blockieren, das den Krebs unterstützt, statt wie eine herkömmliche Chemotherapie unspezifisch schnell teilende Zellen anzugreifen.

Dass die Daten 21 primäre Krebsarten abdecken, verdeutlicht auch eine wichtige Besonderheit von Peritonealmetastasen: Krebserkrankungen, die in verschiedenen Organen entstehen, können sich schließlich in denselben Bauchraum ausbreiten. Durch die Untersuchung dieser gemeinsamen Umgebung konnte das Team nach Wachstumsmechanismen suchen, die bei Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Ursprüngen eine Rolle spielen.

Was E8 in frühen Tests bewirkte

Ein Nanokörper ist ein kleines, gezielt auf ein bestimmtes Zielmolekül ausgerichtetes Antikörperfragment. Antikörper wirken, indem sie an bestimmte Moleküle binden. Diese Fähigkeit können Forscher nutzen, um die Aktivität eines Proteins zu stören. E8 setzt diesen Ansatz bei einem Protein ein, das mit dem Tumorwachstum in Bauchflüssigkeit in Verbindung steht.

Die Wissenschaftler testeten die Behandlung in drei Systemen: an im Labor gezüchteten Krebszellen, in Tiermodellen und an Proben fortgeschrittener Bauchkrebsfälle, die in einem Hydrogel auf Hyaluronsäurebasis konserviert waren. Ein Hydrogel ist ein Material mit gelartiger Struktur, das Wasser bindet und Gewebe während Experimenten stabilisieren kann.

Für die Tests mit menschlichem Gewebe wurden Proben von zehn Patienten verwendet. Dabei wurde etwa 70 Prozent der Tumorzellen beseitigt. Das Ergebnis bezieht sich auf Zellen in experimentellen Proben. Als Nächstes muss die Behandlung an Patienten getestet werden, um zu messen, wie Menschen darauf ansprechen.

Ong beschrieb die Ergebnisse aus den drei Versuchssystemen:

„In allen drei Systemen unterdrückte die Behandlung das Tumorwachstum wirksam und verursachte nur geringe toxische Wirkungen“, sagte er.

Das Team geht davon aus, dass eine Behandlung, die auf ein bestimmtes Protein abzielt, weniger Nebenwirkungen haben könnte als eine herkömmliche Chemotherapie. Die ersten Ergebnisse zur Toxizität sprechen für eine weitere Entwicklung; klinische Studien sollen die Auswirkungen beim Menschen untersuchen. Für Patienten besteht die erhoffte Verbesserung darin, den Krebs auf einem weiteren Weg und mit einer geringeren Behandlungsbelastung kontrollieren zu können.

Viele Patienten kommen für eine intensive Behandlung nicht infrage

Ong bezeichnete die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie, kurz HIPEC, als derzeit beste Behandlung der Erkrankung. Dabei werden sichtbare Tumoren operativ entfernt und anschließend erhitzte Chemotherapie in die Bauchhöhle eingebracht, um verbliebene Krebszellen zu bekämpfen.

Neun von zehn Patienten kämen für dieses Verfahren üblicherweise nicht infrage, sagte er. Anders ausgedrückt: In der Regel eignet sich etwa einer von zehn Patienten dafür. Damit bleibt einer großen Mehrheit nur die Suche nach anderen Optionen.

E8 wird entwickelt, um diese Versorgungslücke zu schließen. Ziel ist eine gezielte Behandlung für Patienten mit begrenzten Möglichkeiten, die möglicherweise ihre Abhängigkeit von wiederholten Chemotherapien verringert. Wie sie sich in bestehende Behandlungen einfügt, hängt von den Ergebnissen der klinischen Entwicklung ab.

Angesichts des Ausmaßes der Erkrankung ist diese Versorgungslücke beträchtlich. Ong zufolge werden weltweit jedes Jahr mehr als 1,2 Millionen Fälle von Bauchfellkrebs diagnostiziert. Bei etwa 70 Prozent der Eierstockkrebserkrankungen, 40 Prozent der Magenkrebserkrankungen und 30 Prozent der Darmkrebserkrankungen kommt es im Verlauf zu einer Ausbreitung auf das Peritoneum.

Die Erfahrung einer Patientin zeigt den Bedarf an weiteren Optionen

Yeow Ser Kiang, eine 76-jährige pensionierte Buchhalterin, erhielt 2017 die Diagnose Eierstockkrebs im Stadium III. Sie wurde operiert; dabei wurden Gebärmutter und Eierstöcke entfernt. Anschließend erhielt sie zehn Monate lang Chemotherapie.

Später kehrte der Krebs zurück und breitete sich auf ihr Peritoneum aus. Daraufhin unterzog sie sich mehreren Operationen und weiteren Chemotherapien. Ihr Fall zeigt, wie die Behandlung nach einem Rückfall immer wieder zum Alltag gehören kann.

Yeow spendete Aszites für die zweite Forschungsphase. Ihr Beitrag stellt eine direkte Verbindung zwischen der Laborarbeit und der Flüssigkeit her, die die Forscher untersuchen und gezielt behandeln wollen.

Spenden von Patienten ermöglichen es Wissenschaftlern, Material aus der Erkrankung selbst zu untersuchen. In diesem Projekt half Aszites dabei, die Umgebung zu erfassen, in der Tumoren im Bauchraum wachsen. Konserviertes Krebsgewebe bot einen weiteren Rahmen, um die experimentelle Behandlung zu testen.

Von den ersten Untersuchungen 2016 bis zu geplanten Tests am Menschen

Das Team arbeitet derzeit an der Entwicklung in klinischer Qualität und bereitet die Behandlung für einen möglichen Einsatz in der klinischen Forschung vor. Diese Phase bildet die Brücke zwischen experimenteller Laborarbeit und einem Produkt, das sich für eine klinische Studie eignet.

Ong sagte, die Forscher hofften, innerhalb von fünf Jahren mit der ersten Studie am Menschen beginnen zu können. Er bezeichnete den Nanokörper als aussichtsreichsten Kandidaten in ihrem Bemühen, Behandlungen für Patienten mit wenigen Möglichkeiten zu entwickeln.

Die wichtigsten Meilensteine:

• 2016: Das Team begann zu untersuchen, wie sich Krebs auf die Bauchfellmembran ausbreitet.
• 2017: Bei Yeow wurde Eierstockkrebs im Stadium III diagnostiziert; später spendete sie Aszites für die Forschung.
• September: Die Ergebnisse wurden in Molecular Cancer veröffentlicht.
• Nächste Phase: Entwicklung in klinischer Qualität mit dem Ziel, innerhalb von fünf Jahren eine erste Studie am Menschen zu beginnen.

In der Studie sollen Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten untersucht werden. Dieser Schritt wird zeigen, ob die ermutigenden Laborergebnisse zu einer nützlichen Behandlung für Menschen mit Peritonealmetastasen führen können.

Was die Entdeckung für Patienten verändern könnte

Jimmy So, Professor in der Abteilung für Chirurgie an der NUS Medicine, bezeichnete die Entdeckung als ermutigend, weil sie zu einer Behandlung einer häufigen und oft tödlichen Komplikation von Krebserkrankungen im Bauchraum führen könnte.

So formulierte das Ziel für Patienten:

Wir hoffen, dass diese Forschung letztlich zu besseren Behandlungsmöglichkeiten und neuer Hoffnung für Patienten führt, die mit dieser schwierigen Erkrankung konfrontiert sind.

Die Forschung verbindet zwei Aspekte des Problems: herauszufinden, was das Tumorwachstum in Bauchflüssigkeit unterstützt, und ein Medikament zu entwickeln, das diesen Prozess unterbrechen soll. Anhand der 397 Proben konnten die Zielstrukturen identifiziert werden; die drei Versuchssysteme boten dem Team Möglichkeiten, die vorgeschlagene Behandlung zu testen.

Für Patienten, die wiederholt operiert oder chemotherapeutisch behandelt werden müssen, ist das Ziel konkret: eine weitere Behandlungsoption, die das Tumorwachstum mit weniger schädlichen Auswirkungen kontrolliert. E8 hat einen frühen experimentellen Meilenstein erreicht. Der geplante Übergang zu Tests am Menschen ist der nächste Schritt auf dem Weg zu diesem Ziel.

Wichtige Punkte

• Forscher in Singapur haben E8 entwickelt, einen experimentellen Nanokörper, der auf ein Protein in der Bauchflüssigkeit abzielt, das das Krebswachstum unterstützt.
• Bei der Analyse von 397 Proben aus 21 primären Krebsarten wurden PAI-1 und S100A10 als wichtige Wachstumstreiber identifiziert.
• Tests mit Gewebe von zehn Patienten ergaben, dass etwa 70 Prozent der Tumorzellen beseitigt wurden.
• Den Angaben des Teams zufolge unterdrückte die Behandlung das Tumorwachstum in Laborzellkulturen, Tiermodellen und konserviertem menschlichem Gewebe bei geringer Toxizität.
• Neun von zehn Patienten kommen laut Johnny Ong üblicherweise nicht für eine Operation in Kombination mit erhitzter Chemotherapie im Bauchraum infrage.
• Die Forscher hoffen, innerhalb von fünf Jahren eine erste Studie am Menschen beginnen zu können.