Tsinghua-Team entwickelt Maus-Embryomodelle mit schlagendem Herzgewebe aus chemisch induzierten Stammzellen

Chemisch zurückprogrammierte Zellen entwickeln sich zu organisierten Embryomodellen

Ein Team der Tsinghua-Universität unter der Leitung des Stammzellforschers Ding Sheng hat Maus-Embryomodelle aus chemisch induzierten Stammzellen entwickelt. Dabei entstanden Blutzellen, sich entwickelnde Blutgefäße, frühe Keimzelllinien und Herzgewebe, das zu rhythmischen Kontraktionen fähig ist. Die am 14. Oktober 2026 in Nature veröffentlichte Studie verfolgt die Entwicklung von den Stadien vor der Implantation bis zu den Anfängen der Organbildung – vollständig außerhalb der Gebärmutter.

Die Modelle ähnelten natürlichen Mausembryonen am 8,5. Entwicklungstag, der als E8.5 bezeichnet wird, stark. Bei längerer Kultivierung war ihr funktionelles Herzgewebe dem von natürlichen Embryonen an E10.5 sehr ähnlich, heißt es in der Nature-Studie mit dem Titel Modelling mouse embryogenesis from chemically induced totipotent stem cells.

Ding, Gründungsdekan der School of Pharmaceutical Sciences der Tsinghua-Universität, und seine Kollegen begannen mit einem chemisch induzierten Zelltyp statt mit Spermien und Eizellen. Unter geeigneten Kulturbedingungen organisierten sich diese Zellen selbst zu Strukturen, die sowohl Gewebe des sich entwickelnden Körpers als auch unterstützende Gewebe enthielten, die normalerweise außerhalb des Körpers entstehen.

Die zentrale Errungenschaft ist die Kontinuität: Dieselbe Ausgangspopulation von Zellen durchlief aufeinanderfolgende Stadien der frühen Entwicklung, statt isolierte Gewebeteile hervorzubringen. Eine vollständige Maus ist nicht entstanden. Die Arbeit schafft ein experimentelles System, mit dem sich untersuchen lässt, wie die frühe Entwicklung verläuft und an welchen Stellen sie gestört werden kann.

Was die chemische Rückprogrammierung verändert

Die Ausgangszellen heißen chemisch induzierte totipotente Stammzellen oder ciTotiSCs. Totipotenz bezeichnet die Fähigkeit, sowohl alle Zelltypen des Körpers als auch die für die Entwicklung erforderlichen unterstützenden Gewebe hervorzubringen, darunter Gewebe, die zur Plazenta beitragen. Bei Mäusen besitzen die befruchtete Eizelle und die Zellen des frühesten Embryos dieses außergewöhnlich breite Entwicklungspotenzial.

Pluripotente Stammzellen haben ein engeres Potenzial: Sie können die vielen Zelltypen des Körpers hervorbringen, während Totipotenz auch die unterstützenden Zelllinien außerhalb des Embryos umfasst. Dings Team setzt Chemikalien ein, um pluripotente Mausstammzellen in Richtung dieses früheren Zustands zu bringen. In der aktuellen Studie werden die Ausgangszellen als totipotenzähnlich beschrieben.

Das experimentelle Verfahren umfasst daher mehrere Schritte. Forschende erzeugen eine geeignete Stammzellpopulation, verändern ihren Zustand mithilfe von Chemikalien und schaffen anschließend Bedingungen, unter denen sie eine organisierte Entwicklung beginnen kann. In den früheren grundlegenden Experimenten dienten pluripotente Mausstammzellen als direktes Ausgangsmaterial.

Auch die Formulierung ein Zelltyp ist für das Ergebnis entscheidend. Viele Embryomodelle beruhen darauf, mehrere spezialisierte Zellpopulationen zusammenzuführen. Hier lieferte ein einzelner induzierter Zelltyp die verschiedenen Zelllinien, die zum Aufbau des Modells nötig waren. Im Verlauf der Entwicklung übernahmen die Zellen schrittweise unterschiedliche Aufgaben.

Wie sich die Modelle vom Zellhaufen zu frühen Organen entwickeln

Die Tsinghua-Modelle durchliefen Stadien, die der Morula, einem frühen, kompakten Zellhaufen, und der Blastozyste ähnelten, einer Struktur mit einem Hohlraum und unterschiedlichen Zellpopulationen. Die Forschenden stellten fest, dass ihre Blastozystenstrukturen natürlichen Blastozysten sowohl in der Form als auch in der Aufteilung der Zellen in verschiedene Entwicklungslinien ähnelten.

Natürliche Blastozysten nisten sich normalerweise in der Gebärmutter ein, bevor sie sich weiterentwickeln. Das Laborsystem ermöglichte eine weitere Entwicklung außerhalb der Gebärmutter und erlaubte den Forschenden, Prozesse zu beobachten, die normalerweise im Körper der Mutter ablaufen.

Die Gastrulation war einer der wichtigsten Meilensteine. In dieser Phase ordnen sich die Zellen zu drei grundlegenden Keimblättern an, aus denen unter anderem Nervensystem, Muskeln und Darm hervorgehen. Die Modelle bildeten außerdem eine embryonale Achse aus, also eine räumliche Organisation, die mitbestimmt, an welcher Stelle sich die verschiedenen Körperregionen entwickeln.

Es folgten die Bildung von Blutzellen und die frühe Organentwicklung. Die Autoren der Studie beschrieben die Entwicklungsabfolge in ihrer Nature-Arbeit so:

Die daraus hervorgegangenen, von ciTotiSCs abgeleiteten Embryomodelle (ciToti-EMs) durchliefen erfolgreich wichtige Entwicklungsmeilensteine, darunter Gastrulation, Ausbildung der embryonalen Achse, Blutbildung und frühe Organogenese. Sie ähnelten natürlichen Embryonen (NEs) am 8,5. Entwicklungstag (E8.5) stark.

E8.5 und E10.5 bezeichnen Stadien der natürlichen embryonalen Entwicklung bei Mäusen, die zum Vergleich herangezogen werden. Das gesamte Embryomodell ähnelte Embryonen an E8.5, während sich der spätere Vergleich mit E10.5 auf Herzgewebe nach längerer Kultivierung bezog. Die beiden Zeitpunkte beschreiben unterschiedliche Aspekte des Experiments.

Die Grundlage war eine Mischung aus drei Chemikalien

Dings Team legte die Grundlagen in einer Arbeit, die erstmals am 21. Juni 2022 online veröffentlicht wurde und später in Band 617, Seiten 792–797, der Mai-Ausgabe 2023 von Nature erschien. Diese frühere Studie zur chemischen Induktion beschrieb Bedingungen, unter denen sich ciTotiSCs aus pluripotenten Mausstammzellen erzeugen und erhalten lassen.

Die Mischung enthielt TTNPB, 1-Azakenpaullon und WS6 und wurde zusammenfassend TAW genannt. TTNPB ist ein Retinsäure-Analogon, während WS6 bestimmte Enzyme, sogenannte Kinasen, hemmt. Solche kleinen Moleküle können Signale in Zellen verändern und dadurch beeinflussen, welche Entwicklungsprogramme aktiviert werden.

In drei verschiedenen Messbereichen ähnelten die induzierten Zellen Zellen aus Mausembryonen im Zweizellstadium: bei der Genaktivität, der chemischen Regulation der DNA und den am Stoffwechsel beteiligten Molekülen. Zusammengenommen boten diese Messungen den Forschenden mehrere Möglichkeiten, den veränderten Zustand der Zellen zu beurteilen.

Das Team injizierte die Zellen außerdem in Embryonen im Achtzellstadium. Die eingebrachten Zellen trugen effizient sowohl zu embryonalen als auch zu extraembryonalen Zelllinien bei. In diesem Experiment wurde ihr Entwicklungsbeitrag neben einem bereits bestehenden Embryo untersucht; in der aktuellen Arbeit werden dagegen Modelle verfolgt, die ausschließlich aus dem induzierten Zelltyp hervorgegangen sind.

Ein weiterer wesentlicher Bestandteil der früheren Arbeit war, die Zellen über lange Zeiträume zu erhalten. Eine stabile Versorgung ermöglicht es Forschenden, denselben Ausgangszustand wiederholt zu untersuchen, statt auf das kurze Zeitfenster angewiesen zu sein, in dem dieser natürlicherweise auftritt.

Drei Veröffentlichungen zeichnen die Entwicklung des Forschungsfelds nach

Der Weg zum aktuellen Ergebnis umfasst sowohl die früheren Arbeiten des Tsinghua-Teams zur Zellinduktion als auch einen eigenständigen chemischen Ansatz, den Forschende anderer Einrichtungen entwickelt haben. Anhand der Veröffentlichungsdaten lassen sich Fortschritte unterscheiden, die ähnlich bezeichnet werden, aber von unterschiedlichen Ausgangszellen ausgehen.

• 21. Juni 2022: Dings Team veröffentlichte online seine chemische Methode zur Induktion und Erhaltung von ciTotiSCs. Die Arbeit erschien später, im Mai 2023, in Nature.
• 7. August 2025: Forschende des Guangzhou National Laboratory, der Guangzhou Medical University, der Fudan-Universität, der Westlake-Universität und weiterer Einrichtungen veröffentlichten online in Cell einen Ansatz mit induzierten embryoinduzierenden Vorläuferzellen.
• 14. Oktober 2026: Die Nature-Arbeit des Tsinghua-Teams beschrieb die kontinuierliche Entwicklung von Embryomodellen aus ciTotiSCs, einschließlich der frühen Organbildung und funktionellen Herzgewebes.

Gemeinsam ist den Ansätzen die chemische Steuerung der Zellidentität. Die Experimente unterscheiden sich darin, welchen Entwicklungszustand sie induzieren, welche chemischen Bedingungen sie nutzen und welche Belege sie für die anschließende Entwicklung liefern.

Ein anderer Ansatz erreichte ein ähnliches Entwicklungsstadium

Die 2025 veröffentlichte Cell-Studie mit dem Titel A complete model of mouse embryogenesis through organogenesis enabled by chemically induced embryo founder cells erzeugte Zellen, die denen von Mausembryonen im Acht- bis 16-Zellstadium ähnelten. Die Forschenden nannten sie induzierte embryoinduzierende Vorläuferzellen, kurz iEFCs.

Für die Induktion wurde die Bedingung K4 verwendet, die CHIR99021, den ALK5-Inhibitor E6165452 und den RARα-Agonisten AM580 umfasst. Das ist eine andere Rezeptur als die mit der Tsinghua-Arbeit zu ciTotiSCs verbundene TAW-Mischung und zielt auf eine andere frühe Entwicklungsidentität ab.

Die iEFCs bildeten mit einer Effizienz von 95 Prozent Blastozystenmodelle, sogenannte Blastoide. In Experimenten, bei denen sie mit natürlichen Embryonen kombiniert wurden, lag die angegebene Effizienz für die Erzeugung chimärer Embryonen mit Beiträgen zu embryonalen und extraembryonalen Geweben zwischen 47 und 73 Prozent. Eine Chimäre enthält Zellen aus unterschiedlichen Ausgangspopulationen.

Der Wert von 95 Prozent bezieht sich auf die Bildung von Blastoiden, die Spanne von 47 bis 73 Prozent auf die Chimärenexperimente. Beide Werte messen unterschiedliche experimentelle Ergebnisse und stammen aus der iEFC-Studie.

Diese Modelle erreichten eine Form, die natürlichen Embryonen an E8.5 bis E8.75 ähnelte. Sie bildeten sechs bis 14 Somitenpaare aus – wiederkehrende Gewebeblöcke, die an der Entstehung von Strukturen wie Wirbelsäule und Skelettmuskulatur beteiligt sind. Die Forschenden beschrieben außerdem einen sich krümmenden Herzschlauch, Hirnregionen, Augenanlagen, einen Darm, eine Schwanzknospe und wandernde Urkeimzellen.

Zusammen mit den Ergebnissen des Tsinghua-Teams zeigt die Cell-Arbeit, dass chemisch induzierte frühe Zellzustände mehrere Wege zu organisierten Embryomodellen ermöglichen. Ein Vergleich dieser Ansätze könnte Forschenden helfen, zu untersuchen, wie sich die Identität einer Ausgangszelle auf die spätere Entwicklung auswirkt.

Warum unterstützende Gewebe für die Schwangerschaftsforschung wichtig sind

Die Tsinghua-Modelle bilden neben den Geweben des sich entwickelnden Körpers auch extraembryonale Gewebe. Diese unterstützenden Zelllinien tragen zu den Bedingungen bei, unter denen sich ein Embryo entwickeln kann, und sind deshalb ein wichtiger Teil des Forschungsprogramms des Teams.

Ding sieht in dem System eine Möglichkeit, zu untersuchen, wie Anomalien in extraembryonalen Geweben die Entwicklung beeinflussen, und mögliche Eingriffe zu erforschen. Mithilfe solcher Modelle könnten Forschende untersuchen, wie die Signalübertragung zwischen dem sich entwickelnden Körper und den unterstützenden Geweben gestört wird.

Das Team nennt Störungen der Implantation und der Plazenta als mögliche Forschungsgebiete. Ein Modell, das beide Seiten dieser Wechselwirkungen umfasst, bietet andere experimentelle Möglichkeiten als die Untersuchung einer einzelnen isolierten Zellpopulation.

Der praktische Nutzen liegt darin, einen Prozess über längere Zeit verfolgen zu können. Forschende können untersuchen, wie auf eine frühe Veränderung der Zellidentität oder Gewebeorganisation spätere Entwicklungsprobleme folgen, und so eine anfängliche Störung mit ihren Folgen in Verbindung bringen.

Keimzellen und Blutgefäße eröffnen weitere Anwendungsmöglichkeiten

In den Tsinghua-Modellen traten Urkeimzellen auf. Dabei handelt es sich um frühe Vorläufer der Zelllinie, aus der später Spermien oder Eizellen entstehen. Nach der Übertragung in ein spezielles Kultursystem entwickelten sich die Vorläufer weiter und zeigten die Fähigkeit, in frühe Stadien der Meiose einzutreten. Bei dieser Zellteilung wird der Chromosomensatz der späteren Keimzellen halbiert.

Die Zellen sind noch unreif, und ihre Fortpflanzungsfähigkeit wurde nicht geprüft. Ding hat vorgeschlagen, zu untersuchen, ob Menschen, die keine funktionsfähigen Spermien oder Eizellen bilden, künftig von einem Verfahren profitieren könnten, das mit nicht reproduktiven Zellen beginnt, diese während einer begrenzten Entwicklungsphase zu Keimzellvorläufern werden lässt und anschließend weitere Laborschritte umfasst.

Bislang ist dies ein vorgeschlagenes Forschungsfeld. Die aktuelle Arbeit befasst sich mit der Entwicklung von Mäusen, der Zellidentität und den Bedingungen, unter denen Keimzelllinien entstehen können.

Die entstehenden Blutgefäße und Blutzellen lassen eine weitere mögliche Anwendung erkennen: die Verbesserung von Organoiden, kleinen Laborstrukturen, die einige Merkmale von Organen nachbilden. Ding verwies darauf, dass das Fehlen innerer Blutgefäße das mögliche Wachstum und die Komplexität von Organoiden begrenzt.

Ein System, in dem sich Gefäß- und Organgewebe gemeinsam entwickeln, könnte Forschenden dabei helfen, Möglichkeiten zur Versorgung größerer Strukturen zu untersuchen. Das Experiment vereint mehrere sich entwickelnde Gewebesysteme in einem Modell und bietet damit eine Grundlage, um ihr Zusammenspiel zu erforschen.

Die weitere Entwicklung bleibt die zentrale Herausforderung

Je weiter sich die Modelle entwickeln, desto geringer wird die Effizienz ihrer weiteren Entwicklung. Zudem unterscheiden sich manche Strukturen noch von denen natürlicher Embryonen. Die Forschenden müssen noch klären, in welchem Ausmaß diese Einschränkungen auf die Kulturbedingungen, die Modelle selbst oder auf beide Faktoren zurückzuführen sind.

Ding zufolge konzentriert sich das Team zunächst weiterhin auf die Grundlagenforschung. Das langfristige experimentelle Ziel ist eine Entwicklung nach dem Transfer in eine Gebärmutter und die Geburt einer gesunden Maus. Um dieses Ziel zu erreichen, müssten die derzeitigen Verluste bei der Entwicklungseffizienz überwunden und ein vollständigeres, koordiniertes Wachstum ermöglicht werden.

Die Übertragung verwandter Methoden auf andere Säugetiere, insbesondere auf den Menschen, würde weitere wissenschaftliche Schwierigkeiten mit sich bringen und eine strengere ethische Prüfung sowie eine öffentliche Diskussion erfordern. Mögliche Anwendungen im Bereich der Fortpflanzung werfen daher auch Fragen nach der Regulierung dieser Forschung auf.

Die Arbeit ermöglicht Forschenden bereits einen kontinuierlicheren Einblick in die frühe Entwicklung von Mäusen: Ein einzelner induzierter Zelltyp bringt in einer gemeinsamen Entwicklungsabfolge unterstützende Gewebe, embryonale Strukturen und mehrere sich herausbildende Funktionen hervor. Als Nächstes muss experimentell geklärt werden, warum diese Abfolge im weiteren Verlauf weniger zuverlässig wird.

Die wichtigsten Punkte

• Forschende der Tsinghua-Universität erzeugten Maus-Embryomodelle ausschließlich aus chemisch induzierten totipotenzähnlichen Stammzellen und ohne Befruchtung.
• Die am 14. Oktober 2026 veröffentlichte Nature-Arbeit beschrieb Modelle, die E8.5-Embryonen ähnelten, sowie später Herzgewebe, das mit dem von E10.5-Embryonen vergleichbar war.
• Die Modelle bildeten embryonale und extraembryonale Gewebe, Blutzellen, sich entwickelnde Blutgefäße und Urkeimzellen.
• Die Arbeit baut auf der chemischen Induktionsmethode des Teams auf, die erstmals im Juni 2022 online veröffentlicht wurde.
• Eine eigenständige Cell-Studie aus dem August 2025 nutzte induzierte embryoinduzierende Vorläuferzellen und eine andere chemische Rezeptur, um die frühe Organbildung zu erreichen.
• Eine vollständige Maus ist nicht entstanden. Die Entwicklungseffizienz der Tsinghua-Modelle nimmt im weiteren Verlauf ab; Anwendungen im Bereich der Fortpflanzung sind bislang Forschungsansätze.